카페인이 뇌파 Theta/Beta 비율과 인지 조절에 미치는 영향

배경 및 연구 목적

인지 제어는 인지 기능의 필수적인 부분으로 자극 중심의 자동 프로세스에 대한 하향식 목표 중심 제어를 허용합니다. 뇌의 전두엽 피질(PFC)은 목표 지향적 주의력, 작업 기억 및 감정 조절을 포함하여 인지 제어의 여러 측면에서 중요한 역할을 합니다. 인지 제어를 검사하는 이전의 EEG 연구는 PFC 매개 인지 제어에 대한 잠재적인 전기생리학적 마커를 확인했습니다. 이 연구에서는 ADHD(일반적으로 인지 조절이 좋지 않은 경우)가 있는 어린이와 주의력 조절이 불량한 선택되지 않은 성인에서 EEG로 측정한 세타와 베타 뇌 진동 사이의 비율이 증가한다는 사실을 발견했습니다. 이 세타/베타 비율(TBR)은 전두엽 뇌 활동이 더 많은 후부 및 피질 하부 뇌 영역에 대한 조절 제어를 나타내는 정도를 반영하는 것으로 생각되며, 이 측정은 다음과 같은 인지 제어 불량과 관련된 장애의 진단 및 치료에 유용합니다. ADHD.

현재 연구에서 연구자들은 참가자들에게 카페인을 투여함으로써 인지 조절을 위한 전기생리학적 마커로서 TBR을 추가로 검증하는 새로운 방법을 제안합니다. 카페인은 인지 조절의 다양한 측면을 개선하는 것으로 널리 알려져 있으며, 이는 TBR 감소와 함께 진행될 것으로 예상됩니다.

중요한 것은 인지 제어가 작업 관련 표현의 유지 관리와 이러한 표현의 유연한 업데이트 모두로부터 이점을 얻는다는 것입니다. 이러한 인지 제어 기능은 뇌의 다소 다른 영역에 의존할 수 있습니다. 즉, 작업 관련 표현의 유지 관리는 PFC 기능에 더 의존할 수 있지만 이러한 표현의 유연한 업데이트는 선조체의 도파민 활동에 더 의존할 수 있습니다. 따라서 PFC 활동의 마커인 세타/베타 비율은 작업 관련 정보 유지를 구체적으로 반영할 수 있으며, 이 EEG 측정을 선조체 도파민 활동의 측정과 대조하면 TBR의 특성에 대해 더 많은 정보를 제공할 수 있습니다. 현재 연구에서 조사관은 도파민성 선조체 활동에 민감한 것으로 나타난 자발 눈 깜박임 속도(EBR)를 측정하여 그렇게 할 것입니다.

본 연구의 첫 번째 목표는 건강한 참가자에게 카페인을 투여하여 PFC 매개 인지 조절을 위한 전기생리학적 마커로서 세타/베타 비율(TBR)을 추가로 검증하는 것입니다. 조사관은 (1a) 세타/베타 비율이 인지 제어 성능(주의 집중, 주의 이동, 작업 기억, TACT 및 N-back으로 측정, 아마도 주로 TACT 초점 성능과 관련됨)과 반비례 관계가 있을 것으로 예상하고, (1b) 카페인 (1c) 카페인은 세타/베타 비율을 감소시키고, (1d) 인지 능력에 대한 카페인의 이러한 유익한 효과는 세타/베타 비율의 감소에 의해 조정될 것입니다.

이 연구의 두 번째 목표는 TBR과 EBR이 카페인이 인지 조절에 미치는 영향을 차등적으로 조절하는지 여부를 조사하는 것입니다. 즉, 이러한 측정은 서로 다른 뇌 영역의 활동을 반영할 가능성이 높기 때문에 기본 활동에 따라 카페인의 차등(거꾸로 된 U자형) 효과를 예측할 수 있습니다. 예를 들어, 카페인 섭취를 통해 선조체 도파민을 증가시키는 것은 초기 선조체 도파민 활동(기준선 EBR에 반영됨)이 애초에 너무 높지 않을 때만 유익할 수 있습니다. 인지적 유연성 향상보다 따라서 조사관은 (2a) 기준선 TBR이 인지 제어 성능(아마도 주로 TACT 초점 성능)에 대한 카페인의 영향을 완화하고 (2b) 기준선 EBR이 인지 제어 기능(아마도 주로 TACT 초점 성능)에 대한 카페인의 영향을 완화할 것으로 예상합니다. TACT 변속 성능).

본 연구의 세 번째 목표는 카페인이 감정 처리에 미치는 영향과 여기서 TBR의 역할을 조사하는 것입니다. 중요하게도, 카페인은 전통적으로 특히 고용량에서 위협 관련 처리 및 불안을 증가시키는 것으로 생각되었습니다. 그러나 점점 더 많은 동물 연구에서 소량의 카페인이 실제로 항불안제일 수 있음을 보여주고 있습니다. 부분적으로 이것은 인지 및 주의력 조절 능력의 증가 때문일 수 있습니다. 즉, 관계가 복잡하긴 하지만 불안과 주의력 조절은 상호 영향을 주고받는다. 불안은 위협 관련 처리에 대한 경계를 증가시킬 수 있지만 주의 제어 기능은 이를 방지할 수 있습니다. 최적의 카페인 복용량은 이론적으로 위협 관련 정보의 과잉 처리를 줄이는 정도로 주의력 ​​조절을 증가시킬 수 있습니다. 그러나 도파민, 노르아드레날린 및 카페인의 용량 의존적 효과는 이 최적의 용량이 이러한 전달체의 기본 수준에 따라 달라지며 따라서 증가된 도파민 및 노르아드레날린 활동과 관련된 불안에 따라 달라질 수 있다고 예측합니다. 불안(주의 증상)에 대한 예방적 약물로서 적당량의 카페인의 잠재적 유용성은 그러한 불안의 조절 효과에 결정적으로 의존할 수 있습니다. 현재 연구에서 연구자들은 카페인이 감정 처리에 미치는 영향에서 특성 불안의 조절 효과를 고려하여 이 관계를 조사했습니다. 연구자들은 (3a) 높은 TBR이 EST에 대한 간섭 증가와 관련이 있고, (3b) 적당량의 카페인이 EST에 대한 정서적 간섭을 감소시킬 것이며, (3c) 정서적 간섭에 대한 카페인의 영향은 TBR의 변화, 그리고 (3d) 정서적 간섭에 대한 카페인의 영향은 특성 불안의 개인차에 의해 완화될 것입니다.

특성불안은 STAI-t를 이용한 자기보고를 통해 측정될 것이며, 이는 TBR과 AC의 관계를 조사하는 분석에서 공변량으로 추가될 것이다. 마지막으로, 이 연구에서 연구자들은 특성 및 상태 주의력 조절, 불안, 졸음 및 ADHD 증상에 대한 자가 보고 측정을 포함하여 카페인 소비와 인지 조절 사이의 관계에서 몇 가지 다른 가능한 교란 요인을 탐색할 것입니다.

연구 설계

이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 교차 시험. 첫 번째 교육 세션 후 참가자는 약 1주일 간격으로 랩을 두 번 방문합니다. 이 두 번의 실험실 세션에서 참가자는 200mg의 순수 카페인(약 2잔의 커피에서 비슷한 양의 카페인이 발견됨)이 포함된 캡슐 1개와 위약 필러 물질이 포함된 캡슐 1개(무작위 및 이중 맹검 투여)를 구두로 섭취하게 됩니다. 캡슐 할당의 눈가림 및 무작위화는 Leiden University Medical Center(LUMC)의 약국에서 수행합니다.

참가자들

40명의 건강한 여성 지원자(18-26세)가 이 연구에 참여할 것입니다. 참가자는 카페인 소비(카페인 ≤100mg 또는 하루에 약 한 잔의 커피를 마시는 것)에 대해 상당히 순진할 것이며, 랩 세션 시작 전 12시간 동안 카페인과 알코올 소비를 삼가도록 요청받을 것입니다. 참가자는 다양한 광고(예: 대학 캠퍼스)를 통해 Leiden University에서 모집된 학생입니다. 연구에서 탈퇴한 참가자는 가능한 경우 무작위로 선택된 다른 참가자로 대체됩니다. 이러한 교체 참가자를 위해 LUMC 약사는 교체하는 원래 참가자와 동일한 순서로 위약과 카페인이 포함된 맹검 캡슐을 준비했습니다.

절차

온라인 심사 절차 후 적격 참가자는 별도의 3일에 동시에 테스트를 받게 됩니다. 테스트 세션은 10:00~17:00 사이에 진행되며 세션당 약 2시간 동안 진행됩니다. 참가자는 실험 시작 전 12시간 동안 알코올 및 카페인 섭취를 삼가해야 합니다. 첫 번째 테스트(훈련)일에 참가자는 인구 통계, 주의력 제어(ACS)의 특성 수준, 특성 불안 수준(STAI 특성 하위 척도), 습관성 졸음(ESS) 및 ADHD 증상(ADHD 등급 척도-IV)을 평가하는 설문지를 작성합니다. . 또한 휴식 상태 EEG(눈을 뜨고/감는 1분 블록에서 8분) 및 자발적 EBR(4분 동안 눈을 뜨는 블록 1개)을 측정합니다. 또한 참가자는인지 작업 (TACT; N-Back; EST)에 익숙해집니다. 참가자는 후속 테스트 세션에서 참신함 또는 학습 효과를 줄이기 위해 이러한 조치를 완료합니다. 각 시험일에 상태 설문지(현재 졸림, KSS, 주의력 조절, VAS, 불안, STAI 상태 하위 척도)는 각 4분(EBR) 및 8분(EEG) 기준선 측정 사이와 하루가 끝날 때 시행됩니다. (즉, 첫 훈련일에 2회 투여, 2/3 소비일에 3회 투여).

두 번째 시험일은 첫 번째 시험일로부터 약 1주일 후입니다. 캡슐을 섭취하기 전에 EEG와 EBR을 측정합니다. 그런 다음 참가자는 카페인(200mg) 또는 위약(이중 맹검, 무작위 투여)이 포함된 캡슐을 받게 됩니다. 30분 휴식 후(카페인이 활성화되기까지 약 30분이 소요됨) EBR과 EEG가 다시 측정됩니다. 마지막으로 참가자는 첫날 완료한 것과 동일한 인지 작업을 완료합니다.

세 번째 검사일에는 나머지 카페인(200mg) 또는 위약 캡슐을 투여하는 것을 제외하고 두 번째 날의 검사 프로토콜을 반복합니다.

인지 제어 작업

모든 인지 작업(TACT; N-Back; Emotional Stroop Task)은 E-Prime(v2.0)을 사용하여 컴퓨터에서 프로그래밍되고 완료됩니다. 인지 제어 작업은 아래에 설명되어 있습니다.

1. Two-Factor Attentional Control Task (TACT): TACT는 주의 집중 및 주의 이동을 측정하는 것을 목표로 하는 글로벌/로컬 일치 작업입니다. 이 작업에서 참가자에게는 동일한(합동) 또는 반대(부적절한) 방향을 가리키는 여러 개의 작은 화살표로 구성된 큰 화살표가 표시됩니다. 참가자는 큰 화살표 또는 작은 화살표의 방향에 너무 많은 실수를 하지 않고 가능한 한 빨리 응답하도록 지시받습니다. 주로 사용하는 손의 검지와 중지를 사용하여 키보드의 왼쪽 또는 오른쪽 화살표 키를 눌러 그렇게 할 수 있습니다. 화살표가 나타나기 전에 참가자는 500ms 동안 회색 화면을 본 후 파란색의 "Large" 또는 노란색의 "Small"이라는 단어가 500ms 동안 나타나 참가자가 응답해야 하는 화살표를 나타냅니다. 250ms 회색 화면이 표시된 후 화면 중앙에 화살표가 나타나며 2000ms 후 또는 응답이 제공되면 사라집니다. 각 시도에서 화살표는 참가자가 화면의 몇 픽셀(이론적으로 화살표의 방향을 식별하기에 충분할 수 있음)에 고정하기보다는 화살표를 볼 수 있도록 약간 다른 위치에 나타납니다.

   작업의 집중 집중 부분에서 참가자는 각각 52번의 시도로 구성된 두 블록을 완료합니다. 한 블록에서는 참여자들이 큰 화살표 방향에만 반응하고, 다른 블록에서는 참여자들이 작은 화살표 방향에만 반응합니다. TACT 초점 성능은 일치하지 않는 시험(즉, 참가자가 주의 산만에 대한 반응을 억제해야 하는 시험)에 대한 RT에서 합동 시험(즉, 무인 화살표의 산만 억제가 필요하지 않은 시험)에 대한 RT를 빼서 측정됩니다. 무인 화살표). 따라서 RT의 작은 차이는 더 나은 초점 성능을 나타냅니다. 작업의 주의 전환 부분에서 참가자는 1분의 휴식 시간으로 구분된 120회 시도의 두 블록을 완료합니다. 여기서 참가자가 응답해야 하는 화살표의 방향은 6회 시도마다 변경됩니다(즉, 총 40교대). . TACT 이동 성능은 주의 이동(즉, 참가자가 더 큰 화살표를 보는 것에서 더 작은 화살표로 또는 그 반대로 주의를 이동한 시도) 후 처음 두 시도의 RT에서 주의 이동 전 마지막 두 시도의 RT를 빼서 계산됩니다. 따라서 RT의 차이가 작을수록 더 나은 변속 성능을 나타냅니다. 교대 전후의 두 시도는 항상 이 작업의 난이도(따라서 교대 비용)를 증가시키기 위해 일치하지 않습니다. 포커스 블록의 순서(즉, 큰 화살표 또는 작은 화살표가 먼저)와 포커스 또는 시프트 블록을 처음 완료하는 순서는 참가자에 대해 균형을 이룹니다. 참가자가 잘못된 응답을 제공하거나 예상할 수 없을 정도로 느리거나 빠른 응답을 제공하는 시험은 더 이상 분석되지 않습니다.

2. N-Back 작업: N-back 작업은 다양한 작업 기억 프로세스를 평가하는 작업입니다. N-Back 작업에서는 참가자에게 순차적으로 문자가 표시됩니다. 참가자는 키보드에서 1("동일한 문자") 또는 2("다른 문자")를 사용하여 현재 문자가 이전에 표시된 n번째 문자와 일치하는지 여부를 표시해야 합니다. 카페인이 3백 작업 수행에 가장 큰 영향을 미치고 1백 및 2백 작업 수행에 크게 차등 영향을 미치지 않을 수 있으므로 1백 및 3백 작업을 관리했습니다. 각 n-back 조건에 대해 총 75개의 문자가 표시되며 그 중 25개(33%)가 적중(즉, n 위치 뒤로 표시된 시도)입니다. 각 블록의 처음 세 번의 시도는 결코 목표가 아닙니다. 각 문자는 500ms 동안 표시되고 그 뒤에 1500ms 빈 화면이 표시됩니다. 참가자는 이 전체 2000ms 간격으로 편지에 응답할 수 있습니다. 각 n-back 조건 전에 참가자는 작업에 대한 지침과 예제(교육 당일 연구원의 감독 하에)를 받고 21개의 교육 시도(7개의 적중 시도)를 완료하여 작업을 이해했는지 확인합니다. 1백 및 3백 완료 순서는 참가자에 따라 균형을 맞춥니다. 성과는 정확도 점수(정확도 %)를 검사하고 정답이 맞힌 시행에 대한 RT를 검사하여 측정됩니다.
3. Emotional Stroop Task(EST): EST는 전통적인 Stroop 과제의 변형입니다(참가자는 다른 색상 이름으로 인쇄된 단어의 색상을 지정해야 합니다. 예: 파란색 잉크로 쓰여진 "빨간색"이라는 단어의 색상을 지정하십시오). EST에서는 감정이 가득한 사진이 표시되며 그 위에 컬러 사각형이 겹쳐집니다. 참가자는 사각형의 색상에 반응해야 하며, 따라서 그림의 산만한 영향을 억제해야 합니다. 사진은 IAPS 데이터베이스에서 선택되며 균형 및 각성 등급에 따라 선택되어 중립, 부정적 및 긍정적인 세 가지 사진 조건을 나타냅니다. 각 그림 조건에 대해 4개의 그림(각각 다른 위치에 있는 사각형: 위 또는 아래 x 왼쪽 또는 오른쪽)이 8번 표시됩니다(즉, 조건당 32번 시도, 총 96번 시도). 사각형의 색상은 각 시도에서 세 가지 가능한 옵션(빨간색, 노란색 또는 파란색) 중에서 무작위로 선택됩니다. 각 시도 중에 먼저 사진이 200ms 동안 표시되고 그 후 네 가지 가능한 위치 중 하나에서 이 사진에 색상이 있는 사각형이 중첩됩니다. 그런 다음 참가자는 1800ms 동안 사각형의 색상에 응답할 수 있으며 표준 응답 상자의 색상 버튼을 사용하여 수행할 수 있습니다. 그러면 2000ms의 회색 화면이 표시된 후 다음 사진이 나타납니다. 실제 작업 전에 참가자는 중립 사진이 표시되는 24개의 연습 시험을 완료합니다. 정서 스트룹 작업의 성과는 부정적 및 긍정적 조건 시험의 RT를 중립 조건 시험의 RT와 비교하여 정답을 맞춘 시험의 RT를 조사하여 측정됩니다.

설문지

모든 특성 설문지(ACS; STAI-t; ADHD Rating Scale-IV; ESS)는 E-Prime(v2.0)을 사용하여 컴퓨터에서 프로그래밍되고 완성됩니다. 상태 설문지(STAI-s; VAS AC-s; KSS)는 펜과 종이를 사용하여 작성됩니다. 설문지는 아래에 설명되어 있습니다.

1. 주의력 조절 척도(ACS): ACS의 수정된 네덜란드어 번역이 참가자에게 제공됩니다. ACS는 주의력 전환(예: "나는 한 작업에서 다른 작업으로 빠르게 전환할 수 있습니다"), 주의 집중(예: "음악이 있어도 집중력이 좋습니다. 내 주변의 여유") 및 유연한 사고(예: "나는 새로운 아이디어를 빨리 떠올리기가 어렵습니다"). 참가자는 1("거의 전혀")에서 4("항상")까지 범위의 4점 척도에서 진술이 자신의 주의력 제어를 어느 정도 반영하는지 표시해야 합니다.
2. 상태-특성 불안 지수(특성 하위 척도; STAI-t): 네덜란드 STAI의 특성 척도는 특성 불안을 측정하는 20개 항목으로 구성됩니다(예: "나는 정말로 중요하지 않은 것에 대해 너무 많이 걱정합니다"). 참가자는 1("거의 전혀")에서 4("거의 항상")까지의 4점 척도를 사용하여 이러한 항목에 응답할 수 있습니다.
3. ADHD 등급 척도-IV: ADHD 등급 척도-IV의 수정된 네덜란드어 번역이 참가자에게 제공됩니다. 이 설문지는 과잉 행동/충동성(예: "안절부절 못함") 및 부주의(예: "나는 빨리 주의가 산만해집니다")의 ADHD 증상을 측정하는 23개 항목으로 구성됩니다. 참가자들은 지난 6개월 동안 항목이 그들에게 적용된 정도를 0("전혀 또는 드물게")에서 3("매우 자주")까지 평가하도록 요청받습니다.
4. 엡워스 졸음 척도(Epworth Sleepiness Scale, ESS): ESS는 습관성 졸음의 척도로 사용됩니다. ESS에서 참가자는 0("절대 졸지 않을 것")부터 3( "졸음의 높은 기회").
5. 상태 특성 불안 지수(상태 하위 척도; STAI-s): 네덜란드 STAI의 상태 척도는 참가자가 이 순간에 얼마나 불안을 느끼는지 측정하는 20개 항목으로 구성됩니다(예: "침착함을 느낍니다", "나는 걱정하고 있습니다"). 참가자는 1("전혀 그렇지 않음")에서 4("많이")까지의 4점 척도를 사용하여 이러한 항목에 응답할 수 있습니다.
6. Karolinska 졸음 척도(KSS): KSS는 주관적이고 즉각적인 졸음을 평가하는 9점 VAS입니다. 참가자는 얼마나 깨어 있는지 또는 졸린지를 1("매우 깨어 있음")에서 9("매우 졸음(수면과 싸우고 있음)")까지의 척도로 보고하도록 요청받습니다.
7. VAS AC-s: VAS 주의력 조절 척도는 참가자의 현재 주의력 조절 감정을 평가하는 6개 항목으로 구성됩니다(예: "집중하는데 문제가 있습니다"). 참가자는 왼쪽과 오른쪽에 "전혀 아님" 및 "많음"으로 고정된 100mm 선을 표시하여 항목이 현재 주의력 제어를 어느 정도 반영하는지 표시해야 합니다.

EBR 및 EEG 측정

1. 자발적 눈 깜박임 비율(EBR): 자발적 EBR은 4분 안에 수집됩니다. 수직 EOG를 이용한 눈 뜨기 블록은 눈 위와 아래에 배치된 두 전극 사이의 전압 차이를 기록합니다. 이 4분 안에. 간격 동안 참가자는 편안한 상태에서 방의 중앙 지점을 보도록 요청받습니다. 개별 EBR은 4분 동안 총 눈 깜박임 횟수를 나누어 계산됩니다. 4 간격.
2. 자발적 EEG: 자발적 EEG는 8분 동안 기록됩니다. 1분 동안 번갈아 가며 눈을 뜨고/눈을 감은 기록을 번갈아 가며 지속적으로 기록합니다. EEG 기록은 ActiveTwo BioSemi 시스템을 사용하여 국제 10/20 시스템에 따라 배치된 16개의 전극을 사용하여 두피 전체에서 수집됩니다. 유양 돌기 신호의 평균에 대한 두피 신호의 오프라인 재참조를 위해 전극을 왼쪽 및 오른쪽 유양 돌기에 배치합니다. 안구 및 깜박임 움직임을 측정하기 위해 EOG(Electrooculogram) 전극을 왼쪽 눈(수직 EOG)과 각 눈의 외안각(수평 EOG) 위와 아래에 배치합니다. 오프라인 데이터 처리는 Brain Vision Analyzer V2.02에서 수행됩니다. 0.1Hz 하이패스 필터, 100Hz 로우패스 필터, 50Hz 노치 필터가 적용됩니다. 데이터는 4초 세그먼트로 분석됩니다. 데이터는 안구 인공물에 대해 자동으로 수정되고 나머지 인공물이 포함된 세그먼트는 제거됩니다. 베타(13-30Hz) 및 세타(4-7Hz) 주파수 대역에 대한 면적 전력 밀도를 계산하기 위해 고속 푸리에 변환(해상도 0.25Hz, 해밍 창 10% 사용)이 적용됩니다. 3개의 정면 전극에 대한 전력 밀도는 정면 베타 및 정면 세타 전력 밀도에 대한 측정으로 평균화되고 세타/베타 비율을 계산하는 데 사용되며 비정규의 경우 로그 변환됩니다.

데이터 처리

각 인지 작업에 대한 이상치 제거는 각 참가자에 대해 시도마다 수행됩니다(아마도 빠르거나 느린 응답 제외). 먼저 대략적인 RT 제거가 적용된 후 외부 시도의 보다 정교한 제거가 수행됩니다. 이러한 작업에 대한 이전 연구를 기반으로 다음 시도가 제거됩니다.

1. TACT: 200ms보다 빠르거나 1200ms보다 느린 시도, 그 후 해당 작업에 대한 평균 RT의 2.5SD보다 빠르거나 느리게 완료된 시도가 제거됩니다.
2. N-Back: 300ms보다 빠른 시도는 제거됩니다.
3. EST: 300ms보다 빠르거나 1200ms보다 느린 시도, 그 후에는 해당 작업에 대한 평균 RT의 2.5SD보다 빠르거나 느리게 완료된 시도가 제거됩니다.

시간이 지남에 따라 TBR 및 EBR의 안정성에 대한 몇 가지 증거가 있으며, 이는 이러한 마커가 안정적이고 특성과 같은 신경 프로세스를 반영한다는 개념을 준수합니다. 그러나 이러한 조치에 대한 국가 종속 상황의 영향은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 현재 연구에서 기준선 TBR 및 EBR은 테스트 당일에 측정되지만, 이러한 TBR 중 하나와 EBR 기준선 측정 중 하나만 중재 분석에서 특성 유사 신경 마커로 사용됩니다. 조정 분석에서 이러한 기본 측정 중 어느 것을 사용할지 선택하는 것은 다음 규칙을 기반으로 합니다.

1. 조사관이 1일의 TBR 또는 EBR 기준선 측정이 2일 및 3일의 해당 기준선 측정과 매우 유사함(평균 비교 및/또는 상관관계)을 발견한 경우 1일 기준 측정이 조정 분석에 사용됩니다.
2. 조사관이 1일차에 TBR 또는 EBR 기준선 측정치가 2일차 또는 3일차의 해당 기준선 측정값과 크게 다른 경우 1일차 기준선 측정값이 조정 분석에 사용됩니다.
3. 조사관이 1일, 2일 및 3일에 TBR 또는 EBR 기준 측정이 모두 서로 크게 다르다는 것을 발견한 경우 1일 기준 측정이 조정 분석에 사용됩니다.
4. 조사관이 2일과 3일의 TBR 또는 EBR 기준선 측정이 매우 유사하지만 1일의 해당 기준선 측정과 크게 다른 경우 2일과 3일의 평균 기준선 측정이 중재 분석에 사용됩니다.