Účinky kofeinu na EEG Theta/Beta Ratio a kognitivní kontrolu

POZADÍ A CÍLE VÝZKUMU

Kognitivní kontrola je nezbytnou součástí kognitivního fungování, která umožňuje shora dolů, cíleně řízenou kontrolu nad stimuly řízenými automatickými procesy. Prefrontální kortex (PFC) mozku pravděpodobně hraje důležitou roli v mnoha aspektech kognitivní kontroly, včetně cílené pozornosti, pracovní paměti a regulace emocí. Předchozí EEG studie zkoumající kognitivní kontrolu identifikovaly potenciální elektrofyziologický marker pro kognitivní kontrolu zprostředkovanou PFC. Tyto studie zjistily, že poměr mezi EEG-měřenými mozkovými oscilacemi theta a beta je zvýšený u dětí s ADHD (kteří mají obecně špatnou kognitivní kontrolu) a u neselektovaných dospělých se špatnou kontrolou pozornosti. Předpokládá se, že tento poměr theta/beta (TBR) odráží rozsah, v jakém prefrontální mozková aktivita vykazuje regulační kontrolu nad více posteriorními a subkortikálními oblastmi mozku, díky čemuž je toto opatření užitečné při diagnostice a léčbě poruch souvisejících se špatnou kognitivní kontrolou, jako je např. ADHD.

V této studii výzkumníci navrhují novou metodu pro další ověření TBR jako elektrofyziologického markeru pro kognitivní kontrolu podáváním kofeinu účastníkům. Je všeobecně známo, že kofein zlepšuje různé aspekty kognitivní kontroly, což by se dalo očekávat, že půjde spolu se snížením TBR.

Důležité je, že kognitivní kontrola těží jak z udržování reprezentací relevantních pro daný úkol, tak z flexibilní aktualizace těchto reprezentací. Tyto kognitivní kontrolní funkce se mohou spoléhat na poněkud odlišné oblasti mozku. Konkrétně, zatímco udržování reprezentací relevantních pro úkol může být více závislé na fungování PFC, flexibilní aktualizace těchto reprezentací se může více spoléhat na dopaminergní aktivitu ve striatu. Poměr theta/beta jako marker aktivity PFC tak může specificky odrážet udržování informací relevantních pro daný úkol a srovnání tohoto měření EEG s měřením striatální dopaminové aktivity může vrhnout více světla na povahu TBR. V této studii tak vědci učiní měřením spontánních mrknutí oka (EBR), které se ukázaly být citlivé na dopaminergní striatální aktivitu.

Prvním cílem této studie bude dále ověřit poměr theta/beta (TBR) jako elektrofyziologický marker pro kognitivní kontrolu zprostředkovanou PFC podáváním kofeinu zdravým účastníkům. Vyšetřovatelé očekávají, že (1a) poměr theta/beta bude nepřímo úměrný výkonu kognitivní kontroly (zaměření pozornosti, posun pozornosti, pracovní paměť; měřeno pomocí TACT a N-back; pravděpodobně souvisí hlavně s výkonem soustředění TACT), (1b) kofein zvýší výkon kognitivní kontroly, (1c) kofein sníží poměr theta/beta a že (1d) tyto příznivé účinky kofeinu na kognitivní výkon budou zprostředkovány tímto snížením poměru theta/beta.

Druhým cílem této studie bude prozkoumat, zda TBR a EBR odlišně zmírňují účinky kofeinu na kognitivní kontrolu. Konkrétně, protože tato měření pravděpodobně odrážejí aktivitu různých oblastí mozku, mohou předpovídat rozdílné (možná ve tvaru obráceného U) účinky kofeinu v závislosti na jejich základní aktivitě. Například zvýšení striatálního dopaminu prostřednictvím spotřeby kofeinu může být prospěšné pouze tehdy, když počáteční striatální dopaminergní aktivita (jak odráží výchozí EBR) není příliš vysoká, protože když je, může to mít za následek zvýšení roztržitosti, spíše než zlepšená kognitivní flexibilita. Vyšetřovatelé jako takové očekávají, že (2a) základní TBR zmírní účinky kofeinu na výkon kognitivní kontroly (možná hlavně výkon soustředění TACT) a že (2b) základní EBR zmírní účinky kofeinu na fungování kognitivní kontroly (možná hlavně Výkon řazení TACT).

Třetím cílem této studie bude prozkoumat účinky kofeinu na emoční zpracování a roli TBR zde. Důležité je, že se tradičně předpokládalo, že kofein zvyšuje zpracování související s hrozbou a úzkost, zejména ve vyšších dávkách. Stále větší počet studií na zvířatech však ukazuje, že malé dávky kofeinu mohou být ve skutečnosti anxiolytické. Částečně to může být způsobeno zvýšením kognitivních schopností a schopností kontroly pozornosti. Totiž, ačkoli je vztah složitý, úzkost a kontrola pozornosti se vzájemně ovlivňují. Úzkost může zvýšit ostražitost při zpracování souvisejícím s hrozbami, zatímco schopnosti kontroly pozornosti proti tomu mohou chránit. Optimální dávka kofeinu by teoreticky mohla zvýšit kontrolu pozornosti do té míry, že to sníží nadměrné zpracování informací souvisejících s hrozbou. Nicméně na dávce závislé účinky dopaminu, nor-adrenalinu a kofeinu předpovídají, že toto optimální dávkování závisí na bazálních hladinách těchto přenašečů, a tedy možná na úzkosti, která je spojena se zvýšenou aktivitou dopaminu a nor-adrenalinu. Potenciální užitečnost mírných dávek kofeinu jako profylaktického léku na (pozorné symptomy) úzkosti pak může kriticky záviset na takovém možném zmírňujícím vlivu úzkosti. V této studii vyšetřovatelé zkoumali tento vztah tím, že vzali v úvahu zmírňující účinky rysové úzkosti v účincích kofeinu na emoční zpracování. Vyšetřovatelé očekávají, že (3a) vyšší TBR bude souviset se zvýšenou interferencí na EST, (3b) mírná dávka kofeinu sníží emoční interferenci na EST, (3c) účinky kofeinu na emoční interferenci budou zprostředkovány změna TBR, a že (3d) účinky kofeinu na emoční interferenci budou zmírněny individuálními rozdíly ve rysové úzkosti.

Rysová úzkost bude měřena prostřednictvím self-reportu pomocí STAI-t, který bude přidán jako kovariát v analýzách, ve kterých je zkoumán vztah mezi TBR a AC. Nakonec v této studii výzkumníci prozkoumají několik dalších možných matoucích faktorů ve vztahu mezi spotřebou kofeinu a kognitivní kontrolou, včetně self-report měření vlastností a stavu kontroly pozornosti, úzkosti, ospalosti a symptomů ADHD.

STUDOVAT DESIGN

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná zkřížená studie. Po prvním školení účastníci navštíví laboratoř dvakrát s odstupem přibližně jednoho týdne. V těchto dvou laboratorních sezeních účastníci orálně zkonzumují jednu kapsli obsahující 200 mg čistého kofeinu (podobné množství kofeinu se nachází asi ve 2 šálcích kávy) a jednu kapsli obsahující placebo plnivo (náhodné a dvojitě zaslepené podávání). Zaslepení a randomizace přidělování kapslí bude provedena lékárnou Leiden University Medical Center (LUMC).

ÚČASTNÍCI

Této studie se zúčastní čtyřicet zdravých dobrovolnic (ve věku 18-26 let). Účastníci budou ke konzumaci kofeinu poměrně naivní (pijí ≤ 100 mg kofeinu nebo asi jeden šálek kávy denně) a budou požádáni, aby se zdrželi konzumace kofeinu a alkoholu po dobu 12 hodin před začátkem laboratorních sezení. Účastníky budou studenti přijatí na Leiden University prostřednictvím různých inzerátů (např. v univerzitním kampusu). Účastníci, kteří odstoupili ze studie, budou pokud možno nahrazeni jiným náhodně vybraným účastníkem. Pro takové náhradní účastníky připravil lékárník LUMC zaslepené kapsle obsahující placebo a kofein ve stejném pořadí jako původní účastník, kterého nahrazují.

POSTUPY

Po on-line screeningových procedurách budou způsobilí účastníci testováni ve stejnou dobu ve třech samostatných dnech. Testovací sezení se bude konat mezi 10:00 a 17:00 a bude trvat přibližně 2 hodiny na jedno sezení. Účastníci budou požádáni, aby se zdrželi konzumace alkoholu a kofeinu po dobu 12 hodin před začátkem experimentu. V první testovací (tréninkový) den účastníci vyplní dotazníky hodnotící demografické údaje, úroveň kontroly pozornosti (ACS), úroveň úzkosti (subškála STAI), obvyklou ospalost (ESS) a symptomy ADHD (ADHD Rating Scale-IV). . Dále bude měřeno klidové EEG (8 minut ve střídavých 1minutových blocích otevřených/zavřených očí) a spontánní EBR (jeden blok otevřených očí po 4 minutách). Kromě toho budou účastníci seznámeni s kognitivními úkoly (TACT; N-Back; EST). Účastníci dokončí tato opatření ke snížení novosti nebo efektů učení v následujících testovacích relacích. Každý den testování budou mezi každým 4min (EBR) a 8min (EEG) základním měřením a na konci dne zadávány stavové dotazníky (aktuální ospalost, KSS; kontrola pozornosti, VAS; a úzkost, stavová subškála STAI). (tj. podáno dvakrát v první tréninkový den a třikrát v den 2/3 dnů spotřeby).

Druhý testovací den bude přibližně jeden týden po prvním testovacím dni. Před spotřebou kapsle bude změřeno EEG a EBR. Účastníci pak dostanou kapsli obsahující buď kofein (200 mg) nebo placebo (dvojitě zaslepené, randomizované podávání). Po 30 minutové přestávce (protože kofeinu trvá asi půl hodiny, než se stane aktivním) se EBR a EEG znovu změří. Nakonec účastníci splní stejné kognitivní úkoly, které splnili první den.

Třetí testovací den bude opakován testovací protokol druhého dne, s výjimkou, že bude podána druhá, zbývající kofeinová (200 mg) nebo placebo kapsle.

KOGNITIVNÍ KONTROLNÍ ÚKOLY

Všechny kognitivní úkoly (TACT; N-Back; Emotional Stroop Task) jsou naprogramovány a dokončeny na počítači pomocí E-Prime (v2.0). Úlohy kognitivní kontroly jsou popsány níže.

1. Dvoufaktorový úkol kontroly pozornosti (TACT): Úkol TACT je globální/místní úkol kongruence, jehož cílem je měřit zaměření pozornosti a přesouvání pozornosti. V tomto úkolu se účastníkům zobrazí velká šipka, která se skládá z několika menších šipek směřujících stejným (shodným) nebo opačným (nesouhlasným) směrem. Účastníci jsou instruováni, aby reagovali na směr velké šipky nebo menší šipky co nejrychleji, aniž by udělali příliš mnoho chyb. Mohou tak učinit stisknutím levé nebo pravé šipky na klávesnici pomocí ukazováčku a prostředníku své dominantní ruky. Před zobrazením šipky se účastníkům na 500 ms zobrazí šedá obrazovka, po které se na 500 ms objeví slovo „Velká“ v modré barvě nebo „Malá“ ve žluté barvě, což indikuje, na kterou šipku mají účastníci reagovat. Po 250 ms šedé obrazovce se uprostřed obrazovky objeví šipka, která zmizí po 2000 ms nebo po obdržení odpovědi. V každém pokusu se šipka objeví v mírně odlišné poloze, aby bylo zajištěno, že se účastníci budou dívat na šipku spíše než fixovat se na několik pixelů na obrazovce (což by teoreticky mohlo stačit k identifikaci směru šipek).

   V části úkolu zaměřené na pozornost účastníci dokončí dva bloky po 52 pokusech. V jednom bloku účastníci reagují pouze na směr velké šipky a v druhém bloku pouze na směr menších šipek. Výkon zaměření TACT se měří odečtením RT u kongruentních pokusů (tj. pokusů, ve kterých není nutná žádná inhibice rozptýlení neovladatelných šipek) od RT u nekongruentních pokusů (tj. pokusů, ve kterých účastníci musí inhibovat svou reakci na rozptýlení bezobslužné šipky). Menší rozdíly v RT jako takové naznačují lepší výkon ostření. V části úkolu zaměřeného na posun pozornosti účastníci absolvují dva bloky po 120 pokusech, oddělených minutovou přestávkou, ve které se každých šest pokusů (tj. celkem 40 směn) mění směr šipky, na kterou musí účastníci reagovat. . Výkon posunu TACT se vypočítá odečtením RT v posledních dvou pokusech před posunem pozornosti od RT v prvních dvou pokusech po posunu pozornosti (tj. pokusy, ve kterých účastníci přesunuli svou pozornost z pohledu na větší šipky na menší nebo naopak). Menší rozdíly v RT jako takové naznačují lepší výkon řazení. Dva pokusy před a po směně jsou vždy v rozporu, aby se zvýšila obtížnost (a tím pravděpodobně i náklady na směnu) tohoto úkolu. Pořadí bloků zaostření (tj. velká šipka nebo menší šipky jako první) a pořadí prvních dokončovacích bloků zaostření nebo posunu jsou u účastníků vyvážené. Pokusy, ve kterých účastníci dávají nesprávné odpovědi nebo nepravděpodobně pomalé nebo rychlé odpovědi, nejsou dále analyzovány.

2. Úloha N-Back: Úloha N-back je úloha, která hodnotí různé procesy pracovní paměti. V úloze N-Back se účastníkům postupně zobrazují písmena. Účastníci musí pomocí 1 („stejné písmeno“) nebo 2 („jiné písmeno“) na klávesnici uvést, zda aktuální písmeno odpovídá písmenu zobrazenému o n míst dříve. Úkoly 1 a 3 záda byly administrovány, protože kofein má pravděpodobně největší vliv na výkon úkolu 3 záda a nemusí výrazně rozdílně ovlivnit výkon úkolu 1 a 2. Pro každou podmínku n-back je zobrazeno celkem 75 písmen, z nichž 25 (33 %) jsou shody (tj. pokusy, které byly zobrazeny o n míst zpět). První tři pokusy každého bloku nejsou nikdy cíle. Každé písmeno je zobrazeno po dobu 500 ms, po které následuje 1500 ms prázdná obrazovka. Účastníci mohou na dopis reagovat v celém tomto intervalu 2000 ms. Před každou podmínkou n-back dostanou účastníci instrukce a příklady úkolu (pod dohledem výzkumníka v den školení) a absolvují 21 školení (7 pokusů), aby se ujistili, že úkolu rozumí. Pořadí dokončení 1 zpět a 3 zpět bude u účastníků vyváženo. Výkon se měří zkoumáním skóre přesnosti (% správných) a zkoumáním RT ve správně zodpovězených pokusech.
3. Emoční Stroopův úkol (EST): EST je variantou tradičního Stroopova úkolu (ve kterém účastníci musí pojmenovat barvu slova vytištěného v názvu jiné barvy, např. pojmenujte barvu slova „Červená“ napsanou modrým inkoustem). V EST jsou zobrazeny emocionálně nabité obrázky, na kterých je překryt barevný čtverec. Účastníci musí reagovat na barvu čtverce a jako takoví musí potlačit rušivý vliv obrázků. Obrázky jsou vybírány z databáze IAPS a jsou vybírány na základě hodnocení vyváženosti a vzrušení, aby reprezentovaly tři podmínky obrázku: neutrální, negativní a pozitivní. Pro každou podmínku obrázku se 8krát zobrazí 4 obrázky (pokaždé se čtvercem na jiném místě: nahoře nebo dole x vlevo nebo vpravo) (tj. 32 pokusů na podmínku, celkem 96 pokusů). Barva čtverce je náhodně vybrána ze tří možných možností (červená, žlutá nebo modrá) v každém pokusu. Během každého pokusu se nejprve na 200 ms zobrazí obrázek, poté se na něj na jednom ze čtyř možných míst překryje barevný čtverec. Účastníci pak získají 1800 ms na reakci na barvu čtverce, což mohou provést pomocí barevných tlačítek standardního pole odezvy. Poté se zobrazí 2000 ms šedá obrazovka, po které se objeví další obrázek. Před samotným úkolem absolvuje účastník 24 cvičných pokusů, ve kterých jsou zobrazeny neutrální obrázky. Výkon v úloze Emotional Stroop se měří zkoumáním RT ve studiích s negativním a pozitivním stavem ve srovnání s RT ve studiích s neutrálním stavem ve správně zodpovězených testech.

DOTAZNÍKY

Všechny dotazníky vlastností (ACS; STAI-t; ADHD Rating Scale-IV; ESS) jsou naprogramovány a vyplněny na počítači pomocí E-Prime (v2.0). Státní dotazníky (STAI-s; VAS AC-s; KSS) se vyplňují pomocí tužky a papíru. Dotazníky jsou popsány níže.

1. Attenional Control Scale (ACS): Účastníkům bude poskytnut upravený holandský překlad ACS. Cílem ACS je měřit kontrolu pozornosti, jak je hodnoceno pomocí 20 výroků měřících posun pozornosti (např. „Dokážu rychle přepnout z jednoho úkolu na druhý“), zaměření pozornosti (např. „Moje koncentrace je dobrá, i když je ve hře hudba). místnost kolem mě") a flexibilní myšlení (např. „Mám problém rychle přijít na nové nápady"). Účastníci musí uvést, do jaké míry výroky odrážejí jejich kontrolu pozornosti na 4bodové škále v rozsahu od 1 („téměř nikdy“) do 4 („vždy“).
2. Index stavové úzkosti (subškála rysů; STAI-t): Charakteristická škála holandského STAI se skládá z 20 položek měřících rysovou úzkost (např. „Příliš se obávám kvůli něčemu, na čem opravdu nezáleží“). Účastníci mohou na tyto položky reagovat pomocí 4bodové hodnotící stupnice v rozsahu od 1 („téměř nikdy“) do 4 („téměř vždy“).
3. ADHD Rating Scale-IV: Účastníkům bude poskytnut upravený holandský překlad ADHD Rating Scale-IV. Tento dotazník se skládá z 23 položek, které měří příznaky ADHD hyperaktivitu/impulzivitu (např. „Cítím se neklidně“) a nepozornost (např. „Rychle jsem vyrušen“). Účastníci jsou požádáni, aby ohodnotili rozsah, v jakém se na ně položka během posledních 6 měsíců vztahovala, na stupnici od 0 („Nikdy nebo zřídka“) do 3 („Velmi často“).
4. Epworthská škála ospalosti (ESS): ESS se používá jako měřítko obvyklé ospalosti. V ESS jsou účastníci požádáni, aby ohodnotili, jak je pravděpodobné, že by si zdřímli v osmi obvyklých a nedávných situacích (např. „Při sledování televize“), pomocí stupnice od 0 („Nikdy by si nezdřímli“) až 3 ( "Vysoká pravděpodobnost dřímání").
5. Index úzkosti podle stavu (stavová subškála; STAI-s): Stavová škála nizozemského STAI se skládá z 20 položek, které měří, jak úzkostně se účastníci v tuto chvíli cítí (např. „Cítím se klidný“, „Mám obavy“). Účastníci mohou na tyto položky reagovat pomocí 4bodové hodnotící stupnice v rozsahu od 1 („Vůbec ne“) do 4 („Hodně“).
6. Karolinska Sleepiness Scale (KSS): KSS je 9bodová VAS hodnotící subjektivní, okamžitou ospalost. Účastníci jsou požádáni, aby uvedli, jak jsou bdělí nebo ospalí, na stupnici od 1 („Velmi ostražití“) do 9 („Velmi ospalí (bojují se spánkem)“).
7. VAS AC-s: Škála kontroly pozornosti VAS se skládá ze šesti položek hodnotících aktuální pocity účastníků kontroly pozornosti (např. „Mám potíže se soustředěním“). Účastníci musí označit, do jaké míry předmět odráží jejich současnou kontrolu pozornosti, tím, že označí 100mm čáry, které jsou ukotveny „Vůbec ne“ a „Hodně“ na levé a pravé straně.

MĚŘENÍ EBR A EEG

1. Spontánní frekvence mrknutí (EBR): Spontánní EBR bude shromážděno za 4 minuty. eye-open block pomocí vertikálního EOG, který zaznamenává rozdíly napětí mezi dvěma elektrodami umístěnými nad a pod okem. V těchto 4 min. intervalu budou účastníci požádáni, aby se v uvolněném stavu podívali na centrální bod v místnosti. Individuální EBR se vypočítá vydělením celkového počtu mrknutí během 4 minut. interval o 4.
2. Spontánní EEG: Spontánní EEG bude zaznamenáváno po dobu 8 minut. nepřetržitě ve střídavých 1minutových blocích s otevřenými/zavřenými očima. Záznamy EEG budou pořízeny přes pokožku hlavy pomocí 16 elektrod, umístěných podle mezinárodního systému 10/20, pomocí systému ActiveTwo BioSemi. Elektrody budou umístěny na levém a pravém mastoidu pro offline opětovné odkazování signálů pokožky hlavy na průměr signálů mastoidů. Pro měření pohybů očí a mrkání budou elektrookulogramové (EOG) elektrody umístěny nad a pod levým okem (vertikální EOG) a zevním okem každého oka (horizontální EOG). Offline zpracování dat bude provedeno v Brain Vision Analyzer V2.02. Použije se 0,1 Hz horní propust, 100 Hz dolní propust a 50 Hz zádržný filtr. Data budou analyzována ve čtyřsekundových segmentech. Data budou automaticky opravena o oční artefakty a segmenty obsahující zbývající artefakty budou odstraněny. K výpočtu plošné hustoty výkonu pro frekvenční pásma beta (13-30 Hz) a theta (4-7 Hz) bude použita rychlá Fourierova transformace (s rozlišením 0,25 Hz, s použitím Hammingova okna 10 %). Výkonové hustoty pro tři frontální elektrody budou zprůměrovány do měření pro frontální beta a frontální theta výkonovou hustotu a použity k výpočtu poměrů theta/beta, které budou logaritmicky transformovány v případě nenormálnosti.

ZPRACOVÁNÍ DAT

Odstranění odlehlých hodnot u každého kognitivního úkolu bude provedeno na základě pokusů (s výjimkou nepravděpodobně rychlých a/nebo pomalých odpovědí) pro každého účastníka. Nejprve bude aplikováno hrubé odstranění RT, po kterém bude provedeno sofistikovanější odstranění odlehlých pokusů. Na základě předchozích studií s těmito úkoly budou odstraněny následující pokusy:

1. TACT: pokusy rychlejší než 200 ms nebo pomalejší než 1200 ms, po kterých budou pokusy dokončené rychleji nebo pomaleji než 2,5 SD průměrné RT pro daný úkol odstraněny.
2. N-Back: pokusy rychlejší než 300 ms budou odstraněny.
3. EST: pokusy rychlejší než 300 ms nebo pomalejší než 1200 ms, po kterých budou pokusy dokončené rychleji nebo pomaleji než 2,5 SD průměrné RT pro daný úkol odstraněny.

Existují určité důkazy o stabilitě TBR a EBR v průběhu času, což je v souladu s představou, že tyto markery odrážejí stabilní neurální procesy podobné rysům. Stále však není zcela pochopen vliv okolností závislých na státu na tato opatření. V této studii budou základní TBR a EBR měřeny každý den testování, ale pouze jedna z těchto TBR a jedna z těchto základních měření EBR bude použita jako neurální marker podobný rysu v analýzách moderování. Výběr toho, které z těchto základních opatření bude použito v analýzách moderování, je založeno na následujících pravidlech:

1. Pokud vyšetřovatelé zjistí, že základní měření TBR nebo EBR v den 1 jsou velmi podobná (průměrné srovnání a/nebo korelace) s jejich odpovídajícími základními měřeními v den 2 a 3, budou v analýzách moderování použita základní měření dne 1.
2. Pokud vyšetřovatelé zjistí, že základní měření TBR nebo EBR v den 1 se značně liší od jejich odpovídajících základních měření v den 2 NEBO 3. den, budou v analýzách moderování použita základní měření dne 1.
3. Pokud vyšetřovatelé zjistí, že základní měření TBR nebo EBR v den 1, den 2 a den 3 se všechna navzájem značně liší, budou v analýzách moderování použita základní měření dne 1.
4. Pokud vyšetřovatelé zjistí, že základní měření TBR nebo EBR v den 2 a den 3 jsou velmi podobná, ale značně se liší od jejich odpovídajících základních měření v den 1, budou v analýzách moderování použita průměrná základní měření ze dne 2 a dne 3.