Efectos de la cafeína en la relación EEG Theta/Beta y el control cognitivo

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

El control cognitivo es una parte esencial del funcionamiento cognitivo, ya que permite un control de arriba hacia abajo, basado en objetivos, sobre procesos automáticos impulsados ​​por estímulos. Es probable que la corteza prefrontal (PFC) del cerebro desempeñe un papel importante en muchos aspectos del control cognitivo, incluida la atención orientada a objetivos, la memoria de trabajo y la regulación de las emociones. Estudios previos de EEG que examinan el control cognitivo han identificado un marcador electrofisiológico potencial para el control cognitivo mediado por PFC. Estos estudios han encontrado que la relación entre las oscilaciones cerebrales theta y beta medidas por EEG es elevada en niños con TDAH (que generalmente experimentan un control cognitivo deficiente) y en adultos no seleccionados con control de atención deficiente. Se cree que esta relación theta/beta (TBR) refleja el grado en que la actividad cerebral prefrontal exhibe control regulatorio sobre áreas cerebrales más posteriores y subcorticales, lo que ha hecho que esta medida sea útil en el diagnóstico y tratamiento de trastornos relacionados con un control cognitivo deficiente, como TDAH.

En el presente estudio, los investigadores proponen un nuevo método para validar aún más el TBR como marcador electrofisiológico para el control cognitivo mediante la administración de cafeína a los participantes. Se sabe que la cafeína mejora varios aspectos del control cognitivo, lo que se espera que vaya acompañado de una disminución de la TBR.

Es importante destacar que el control cognitivo se beneficia tanto del mantenimiento de representaciones relevantes para la tarea como de la actualización flexible de estas representaciones. Estas funciones de control cognitivo pueden depender de áreas algo diferentes del cerebro. Es decir, mientras que el mantenimiento de las representaciones relevantes para la tarea puede depender más del funcionamiento de la PFC, la actualización flexible de estas representaciones puede depender más de la actividad dopaminérgica en el cuerpo estriado. La relación theta/beta como marcador de la actividad de la PFC puede reflejar específicamente el mantenimiento de la información relevante para la tarea, y contrastar esta medida de EEG con una medida de la actividad de la dopamina estriatal puede arrojar más luz sobre la naturaleza de la TBR. En el presente estudio, los investigadores lo harán midiendo las tasas de parpadeo espontáneo (EBR), que han demostrado ser sensibles a la actividad estriatal dopaminérgica.

El primer objetivo del presente estudio será validar aún más la relación theta/beta (TBR) como marcador electrofisiológico para el control cognitivo mediado por PFC mediante la administración de cafeína a participantes sanos. Los investigadores esperan que (1a) la relación theta/beta esté inversamente relacionada con el rendimiento del control cognitivo (enfoque atencional, cambio de atención, memoria de trabajo; medido con TACT y N-back; posiblemente relacionado principalmente con el rendimiento del enfoque TACT), (1b) cafeína aumentará el rendimiento del control cognitivo, (1c) la cafeína disminuirá la relación theta/beta y (1d) estos efectos beneficiosos de la cafeína sobre el rendimiento cognitivo estarán mediados por esta disminución en la relación theta/beta.

El segundo objetivo de este estudio será examinar si TBR y EBR moderan diferencialmente los efectos de la cafeína en el control cognitivo. Es decir, dado que estas medidas probablemente reflejan la actividad de diferentes áreas del cerebro, pueden predecir efectos diferenciales (posiblemente en forma de U invertida) de la cafeína según su actividad inicial. Por ejemplo, aumentar la dopamina estriatal a través del consumo de cafeína solo puede ser beneficioso cuando la actividad dopaminérgica estriatal inicial (como se refleja en la EBR de referencia) no es demasiado alta en primer lugar, porque cuando lo es, esto puede resultar en un aumento en la distracción, en lugar de que la mejora de la flexibilidad cognitiva. Como tal, los investigadores esperan que (2a) la TBR inicial modere los efectos de la cafeína en el desempeño del control cognitivo (posiblemente principalmente en el desempeño del enfoque TACT), y que (2b) la EBR inicial modere los efectos de la cafeína en el funcionamiento del control cognitivo (posiblemente principalmente Rendimiento del cambio TACT).

El tercer objetivo del presente estudio será examinar los efectos de la cafeína en el procesamiento emocional y el papel de TBR aquí. Es importante destacar que tradicionalmente se ha pensado que la cafeína aumenta el procesamiento y la ansiedad relacionados con las amenazas, especialmente en dosis más altas. Sin embargo, un número cada vez mayor de estudios en animales muestran que pequeñas dosis de cafeína pueden ser ansiolíticas. En parte, esto puede deberse a un aumento en las capacidades de control cognitivo y atencional. Es decir, aunque la relación es compleja, la ansiedad y el control atencional se influyen mutuamente. La ansiedad puede aumentar la vigilancia del procesamiento relacionado con amenazas, mientras que las capacidades de control atencional pueden proteger contra esto. En teoría, una dosis óptima de cafeína podría aumentar el control atencional hasta el punto de reducir el procesamiento excesivo de información relacionada con amenazas. Sin embargo, los efectos dependientes de la dosis de la dopamina, la noradrenalina y la cafeína predicen que esta dosis óptima depende de los niveles basales de estos transmisores y, por lo tanto, posiblemente de la ansiedad que se asocia con un aumento de la actividad de la dopamina y la noradrenalina. La utilidad potencial de dosis moderadas de cafeína como fármaco profiláctico para (síntomas atencionales de) la ansiedad puede depender críticamente de tal posible influencia moderadora de la ansiedad. En el presente estudio, los investigadores examinaron esta relación teniendo en cuenta los efectos moderadores del rasgo de ansiedad en los efectos de la cafeína sobre el procesamiento emocional. Los investigadores esperan que (3a) una TBR más alta esté relacionada con una mayor interferencia en la EST, (3b) una dosis moderada de cafeína disminuirá la interferencia emocional en la EST, (3c) los efectos de la cafeína en la interferencia emocional estarán mediados por una cambio en TBR, y que (3d) los efectos de la cafeína sobre la interferencia emocional serán moderados por las diferencias individuales en el rasgo de ansiedad.

La ansiedad rasgo se medirá mediante autoinforme utilizando el STAI-t, que se agregará como covariable en los análisis en los que se examine la relación entre TBR y AC. Finalmente, en este estudio, los investigadores explorarán varios otros posibles factores de confusión en la relación entre el consumo de cafeína y el control cognitivo, incluidas las medidas de autoinforme del control atencional de rasgos y estados, la ansiedad, la somnolencia y los síntomas del TDAH.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Después de una primera sesión de formación, los participantes visitarán el laboratorio dos veces, con una semana de diferencia aproximadamente. En estas dos sesiones de laboratorio, los participantes consumirán por vía oral una cápsula que contiene 200 mg de cafeína pura (se encuentra una cantidad similar de cafeína en aproximadamente 2 tazas de café) y una cápsula que contiene una sustancia de relleno de placebo (administración aleatoria y doble ciego). La farmacia del Centro Médico de la Universidad de Leiden (LUMC) realizará el cegamiento y la aleatorización de la asignación de cápsulas.

PARTICIPANTES

Cuarenta voluntarias sanas (de 18 a 26 años de edad) participarán en este estudio. Los participantes serán bastante ingenuos con respecto al consumo de cafeína (beber ≤100 mg de cafeína, o aproximadamente una taza de café al día), y se les pedirá que se abstengan de consumir cafeína y alcohol durante 12 horas antes del comienzo de las sesiones de laboratorio. Los participantes serán estudiantes reclutados en la Universidad de Leiden a través de varios anuncios (por ejemplo, en el campus universitario). Los participantes que se hayan retirado del estudio serán, cuando sea posible, reemplazados por otro participante seleccionado al azar. Para tales participantes de reemplazo, el farmacéutico de LUMC ha preparado cápsulas ciegas que contienen placebo y cafeína en el mismo orden que el participante original al que están reemplazando.

PROCEDIMIENTOS

Después de los procedimientos de selección en línea, los participantes elegibles serán evaluados al mismo tiempo en tres días separados. Las sesiones de prueba se realizarán entre las 10:00 y las 17:00 horas, con una duración aproximada de 2 horas por sesión. Se pedirá a los participantes que se abstengan de consumir alcohol y cafeína durante 12 horas antes del inicio del experimento. En el primer día de prueba (entrenamiento), los participantes completarán cuestionarios que evalúan la demografía, los niveles de rasgo de control atencional (ACS), los niveles de rasgo de ansiedad (subescala de rasgo STAI), la somnolencia habitual (ESS) y los síntomas del TDAH (Escala de calificación del TDAH-IV) . Además, se medirá el EEG en estado de reposo (8 minutos en bloques alternos de 1 minuto con los ojos abiertos/cerrados) y la EBR espontánea (un bloque con los ojos abiertos de 4 minutos). Además, los participantes se familiarizarán con las tareas cognitivas (TACT; N-Back; EST). Los participantes completarán estas medidas para reducir la novedad o los efectos de aprendizaje en sesiones de prueba posteriores. En cada día de prueba, se administrarán cuestionarios de estado (somnolencia actual, KSS; control de atención, VAS; y ansiedad, subescala de estado de STAI) entre cada medida inicial de 4 min (EBR) y 8 min (EEG), y al final del día. (es decir, administrado dos veces el primer día de entrenamiento y tres veces el día 2/3 de los días de consumo).

El segundo día de prueba será aproximadamente una semana después del primer día de prueba. Previo al consumo de la cápsula, se medirá EEG y EBR. Luego, los participantes recibirán una cápsula que contiene cafeína (200 mg) o placebo (administración aleatoria y doble ciego). Después de un descanso de 30 minutos (ya que la cafeína tarda aproximadamente media hora en activarse), se volverán a medir el EBR y el EEG. Finalmente, los participantes completarán las mismas tareas cognitivas que completaron el primer día.

El tercer día de prueba se repetirá el protocolo de prueba del segundo día, con la excepción de que se administrará la otra cápsula restante de cafeína (200 mg) o placebo.

TAREAS DE CONTROL COGNITIVO

Todas las tareas cognitivas (TACT; N-Back; Emotional Stroop Task) se programan y completan en una computadora usando E-Prime (v2.0). Las tareas de control cognitivo se describen a continuación.

1. Tarea de control atencional de dos factores (TACT): La TACT es una tarea de congruencia global/local que tiene como objetivo medir el enfoque atencional y el cambio de atención. En esta tarea, a los participantes se les muestra una flecha grande que consta de varias flechas más pequeñas que apuntan en la misma dirección (congruente) u opuesta (incongruente). Se instruye a los participantes para que respondan a la dirección de la flecha grande o de las flechas más pequeñas lo más rápido posible sin cometer demasiados errores. Pueden hacerlo presionando la tecla de flecha izquierda o derecha en un teclado, usando los dedos índice y medio de su mano dominante. Antes de la aparición de una flecha, los participantes ven una pantalla gris durante 500 ms, después de lo cual aparece la palabra "Grande" en color azul o "Pequeño" en color amarillo durante 500 ms, lo que indica a qué flecha deben responder los participantes. Después de una pantalla gris de 250ms, aparece la flecha en el medio de la pantalla, que desaparece después de 2000ms o cuando se da una respuesta. En cada prueba, la flecha aparece en una posición ligeramente diferente para garantizar que los participantes miren la flecha en lugar de fijarse en unos pocos píxeles en la pantalla (lo que, en teoría, podría ser suficiente para identificar la dirección de las flechas).

   En la parte de enfoque atencional de la tarea, los participantes completan dos bloques de 52 intentos cada uno. En un bloque, los participantes solo responden a la dirección de la flecha grande, y en el otro bloque, los participantes solo responden a la dirección de las flechas más pequeñas. El rendimiento del enfoque TACT se mide restando los RT en ensayos congruentes (es decir, ensayos en los que no es necesaria la inhibición de la distracción de flechas no atendidas) de los RT en ensayos incongruentes (es decir, ensayos en los que los participantes tienen que inhibir su respuesta a la distracción de las flechas). flechas desatendidas). Como tal, las diferencias más pequeñas en los RT indican un mejor rendimiento de enfoque. En la parte de cambio de atención de la tarea, los participantes completan dos bloques de 120 intentos, separados por un descanso de un minuto, en el que la dirección de la flecha a la que los participantes deben responder cambia cada seis intentos (es decir, 40 turnos en total). . El rendimiento del cambio de TACT se calcula restando los RT de las dos últimas pruebas antes de un cambio de atención de los RT de las dos primeras pruebas después de un cambio de atención (es decir, pruebas en las que los participantes cambiaron su atención de mirar flechas más grandes a flechas más pequeñas o viceversa). Como tal, las diferencias más pequeñas en los RT indican un mejor rendimiento de cambio. Las dos pruebas antes y después de un turno siempre son incongruentes para aumentar la dificultad (y, por lo tanto, probablemente los costos del turno) de esta tarea. El orden de los bloques de enfoque (es decir, la flecha grande o las flechas más pequeñas primero) y el orden en que primero se completan los bloques de enfoque o cambio, se equilibran entre los participantes. Los ensayos en los que los participantes dan respuestas incorrectas, o respuestas increíblemente lentas o rápidas, no se analizan más.

2. Tarea N-Back: La tarea N-back es una tarea que evalúa diferentes procesos de memoria de trabajo. En la tarea N-Back, a los participantes se les muestran letras secuencialmente. Los participantes deben indicar si la letra actual coincide con la letra que se muestra n lugares antes, usando el 1 ("misma letra") o el 2 ("letra diferente") en un teclado. Se administraron las tareas de 1 espalda y 3 espaldas, ya que es probable que la cafeína tenga la mayor influencia en el rendimiento de la tarea de 3 espaldas, y es posible que no influya de manera muy diferente en el rendimiento de las tareas de 1 espalda y 2 espaldas. Para cada condición n-back, se muestran 75 letras en total, de las cuales 25 (33%) son aciertos (es decir, ensayos que se mostraron n lugares atrás). Los primeros tres intentos de cada bloque nunca son objetivos. Cada letra se muestra durante 500 ms, seguida de una pantalla en blanco de 1500 ms. Los participantes pueden responder a la carta en todo este intervalo de 2000ms. Antes de cada condición de n-back, los participantes reciben instrucciones y ejemplos de la tarea (bajo la supervisión del investigador el día de la capacitación) y completan 21 pruebas de capacitación (7 pruebas de éxito) para asegurarse de que entienden la tarea. El orden de finalización de 1 atrás y 3 atrás se equilibrará entre los participantes. El rendimiento se mide examinando las puntuaciones de precisión (% correcto) y examinando los RT en los intentos con respuestas correctas.
3. Tarea Stroop Emocional (EST): La EST es una variante de la tarea Stroop tradicional (en la que los participantes tienen que nombrar el color de una palabra impresa en un nombre de color diferente, p. nombre el color de la palabra "Rojo" escrita con tinta azul). En el EST, se muestran imágenes cargadas de emociones, en las que se superpone un cuadrado de color. Los participantes deben responder al color del cuadrado y, como tal, deben inhibir la influencia de distracción de las imágenes. Las imágenes se eligen de la base de datos de IAPS y se seleccionan en función de su equilibrio y calificaciones de excitación para representar tres condiciones de imagen: neutral, negativa y positiva. Para cada condición de imagen, se muestran 4 imágenes (cada vez con el cuadrado en una ubicación diferente: arriba o abajo x izquierda o derecha) 8 veces (es decir, 32 intentos por condición, 96 intentos en total). El color del cuadrado se elige aleatoriamente entre tres opciones posibles (rojo, amarillo o azul) en cada prueba. Durante cada prueba, primero, se muestra una imagen durante 200 ms, después de lo cual se superpone un cuadrado de color a esta imagen en una de las cuatro ubicaciones posibles. Luego, los participantes obtienen 1800 ms para responder al color del cuadrado, lo que pueden hacer usando los botones de colores de un cuadro de respuesta estándar. Luego, se muestra una pantalla gris de 2000 ms, después de lo cual aparece la siguiente imagen. Antes de la tarea real, el participante completa 24 ensayos de práctica en los que se muestran imágenes neutrales. El desempeño en la Tarea de Stroop Emocional se mide examinando los RT en los ensayos de condición negativa y positiva, en comparación con los RT en los ensayos de condición neutral, en los ensayos con respuestas correctas.

CUESTIONARIOS

Todos los cuestionarios de rasgos (ACS; STAI-t; ADHD Rating Scale-IV; ESS) se programan y completan en una computadora usando E-Prime (v2.0). Los cuestionarios estatales (STAI-s; VAS AC-s; KSS) se completan con lápiz y papel. Los cuestionarios se describen a continuación.

1. Escala de control de la atención (ACS): se administrará a los participantes una traducción holandesa modificada de la ACS. El ACS tiene como objetivo medir el control atencional de rasgo, evaluado con 20 afirmaciones que miden el cambio de atención (p. ej., "Puedo cambiar rápidamente de una tarea a otra"), el enfoque atencional (p. ej., "Mi concentración es buena incluso si hay música en el espacio que me rodea") y pensamiento flexible (p. ej., "me cuesta pensar en nuevas ideas rápidamente"). Los participantes tienen que indicar en qué medida las afirmaciones reflejan su control atencional en una escala de 4 puntos, que van desde 1 ("casi nunca") hasta 4 ("siempre").
2. Índice de ansiedad rasgo-estado (subescala de rasgo; STAI-t): la escala de rasgo del STAI holandés consta de 20 elementos que miden la ansiedad rasgo (p. ej., "Me preocupo demasiado por algo que realmente no importa"). Los participantes pueden responder a estos ítems utilizando una escala de calificación de 4 puntos, que van desde 1 ("casi nunca") hasta 4 ("casi siempre").
3. ADHD Rating Scale-IV: Se administrará a los participantes una traducción holandesa modificada de ADHD Rating Scale-IV. Este cuestionario consta de 23 elementos que miden los síntomas del TDAH de hiperactividad/impulsividad (p. ej., "Me siento inquieto") y falta de atención (p. ej., "Me distraigo rápidamente"). Se pide a los participantes que califiquen en qué medida se les aplicó el ítem durante los últimos 6 meses, en una escala de 0 ("Nunca o rara vez") a 3 ("Muy a menudo").
4. Escala de somnolencia de Epworth (ESS): La ESS se utiliza como una medida de la somnolencia habitual. En la ESS, se pide a los participantes que califiquen la probabilidad de que se queden dormidos en ocho situaciones habituales y recientes (p. ej., "Mientras ve la televisión"), usando una escala de 0 ("Nunca se quedaría dormido") a 3 ( "Alta probabilidad de dormitar").
5. Índice de ansiedad rasgo-estado (subescala estatal; STAI-s): la escala estatal del STAI holandés consta de 20 ítems que miden qué tan ansiosos se sienten los participantes en este momento (p. ej., "Me siento tranquilo", "Estoy preocupado"). Los participantes pueden responder a estos ítems utilizando una escala de calificación de 4 puntos, que van desde 1 ("Nada") a 4 ("Mucho").
6. Escala de somnolencia de Karolinska (KSS): La KSS es una EVA de 9 puntos que evalúa la somnolencia subjetiva e instantánea. Se pide a los participantes que informen qué tan alertas o somnolientos están en una escala del 1 ("Muy alerta") al 9 ("Muy soñolientos (lucha contra el sueño)").
7. VAS AC-s: La escala de control atencional VAS consta de seis elementos que evalúan los sentimientos actuales de control atencional de los participantes (p. "Tengo problemas para concentrarme"). Los participantes deben indicar en qué medida el elemento refleja su control atencional actual marcando líneas de 100 mm, ancladas con "Nada" y "Mucho" en los lados izquierdo y derecho.

MEDICIÓN DE EBR Y EEG

1. Tasas de parpadeo espontáneo (EBR): la EBR espontánea se recopilará en un período de 4 min. bloqueo de ojos abiertos utilizando EOG vertical, que registra las diferencias de voltaje entre dos electrodos colocados por encima y por debajo del ojo. En este 4 min. intervalo, se pedirá a los participantes que miren un punto central de la habitación en un estado relajado. La EBR individual se calculará dividiendo el número total de parpadeos durante los 4 min. intervalo de 4.
2. EEG espontáneo: el EEG espontáneo se registrará durante 8 min. continuamente en bloques alternos de 1 minuto de grabación con ojos abiertos/ojos cerrados. Las grabaciones de EEG se adquirirán en el cuero cabelludo utilizando 16 electrodos, colocados de acuerdo con el sistema internacional 10/20, utilizando el sistema ActiveTwo BioSemi. Se colocarán electrodos en los mastoides izquierdo y derecho para volver a referenciar fuera de línea las señales del cuero cabelludo al promedio de las señales del mastoides. Para medir los movimientos oculares y de parpadeo, se colocarán electrodos de electrooculograma (EOG) por encima y por debajo del ojo izquierdo (EOG vertical) y los cantos externos de cada ojo (EOG horizontal). El procesamiento de datos fuera de línea se realizará en Brain Vision Analyzer V2.02. Se aplicará un filtro de paso alto de 0,1 Hz, un filtro de paso bajo de 100 Hz y un filtro de muesca de 50 Hz. Los datos se analizarán en segmentos de cuatro segundos. Los datos se corregirán automáticamente en busca de artefactos oculares y se eliminarán los segmentos que contengan artefactos restantes. Se aplicará una transformación rápida de Fourier (con una resolución de 0,25 Hz, utilizando una ventana de hamming del 10 %) para calcular la densidad de potencia del área para las bandas de frecuencia beta (13-30 Hz) y theta (4-7 Hz). Las densidades de potencia de los tres electrodos frontales se promediarán en medidas de densidad de potencia beta frontal y theta frontal, y se utilizarán para calcular las relaciones theta/beta, que se transformarán logarítmicamente en caso de no normalidad.

PROCESAMIENTO DE DATOS

La eliminación de valores atípicos para cada tarea cognitiva se realizará de prueba a prueba (excluyendo respuestas improbablemente rápidas y/o lentas) para cada participante. Primero se aplicará una eliminación aproximada de RT, después de lo cual se llevará a cabo una eliminación más sofisticada de ensayos periféricos. Con base en estudios previos con estas tareas, se eliminarán los siguientes ensayos:

1. TACTO: pruebas más rápidas que 200ms o más lentas que 1200ms, después de las cuales se eliminarán las pruebas completadas más rápido o más lento que 2.5 SD del RT medio para esa tarea.
2. N-Back: se eliminarán las pruebas de más de 300 ms.
3. EST: ensayos más rápidos que 300ms o más lentos que 1200ms, después de los cuales se eliminarán los ensayos completados más rápido o más lento que 2.5 SDs del RT medio para esa tarea.

Existe alguna evidencia de la estabilidad de TBR y EBR a lo largo del tiempo, lo que cumple con la noción de que estos marcadores reflejan procesos neuronales estables similares a rasgos. Sin embargo, la influencia de las circunstancias dependientes del estado en estas medidas aún no se comprende completamente. En el presente estudio, la TBR y la EBR de referencia se medirán cada día de la prueba, pero solo una de esas TBR y una de esas medidas de referencia de EBR se utilizarán como marcador neural similar a un rasgo en los análisis de moderación. La selección de cuál de estas medidas de referencia se utilizará en los análisis de moderación se basa en las siguientes reglas:

1. Si los investigadores encuentran que las medidas de referencia de TBR o EBR en el día 1 son muy similares (comparación de medias y/o correlación) a sus medidas de referencia correspondientes en los días 2 y 3, las medidas de referencia del día 1 se utilizarán en los análisis de moderación.
2. Si los investigadores encuentran que las medidas de referencia de TBR o EBR en el día 1 difieren mucho de sus medidas de referencia correspondientes en el día 2 O el día 3, las medidas de referencia del día 1 se utilizarán en los análisis de moderación.
3. Si los investigadores encuentran que las medidas de referencia de TBR o EBR en el día 1, día 2 y día 3 difieren mucho entre sí, las medidas de referencia del día 1 se utilizarán en los análisis de moderación.
4. Si los investigadores encuentran que las medidas de referencia de TBR o EBR en los días 2 y 3 son muy similares, pero difieren mucho de sus medidas de referencia correspondientes en el día 1, las medidas de referencia promediadas de los días 2 y 3 se utilizarán en los análisis de moderación.