건강한 지원자의 식도 민감도에 대한 급성 트립토판 고갈(ATD)의 영향

1. 소개 위 내용물이 식도로 역류하여 발생하는 증상 또는 병변의 존재로 정의되는 위식도 역류 질환(GERD)은 서구 사회에서 점점 더 만연한 상태입니다. 전형적인 역류 증상은 속쓰림과 역류이지만 GERD는 다양한 식도 및 식도외(비정형) 증상(예: 만성 기침).

   인간에게 통증은 감각적, 생리적, 심리적 측면으로 구성된 복합적 경험입니다. 임상 상황을 모방하기 위해 실험 모델은 다양한 수용체와 중추 신경계 메커니즘이 활성화되는 다중 모드 테스트 요법을 기반으로 해야 합니다.

   식도 감각 자극의 발전으로 전형적인 증상과 비정형 증상이 모두 위산 역류뿐만 아니라 낮은 산성 pH(pH 4-7)의 역류 사건에서도 발생할 수 있음이 입증되었습니다. 양성자 펌프 억제제(PPI) 치료에도 불구하고 증상이 지속되는 GERD 환자(불응성 GERD)에서 진행 중인 약산성 역류가 주요 기저 요인으로 잘 확립되어 있습니다.

   약산성 역류 사건 동안 증상 발생의 근거는 아직 밝혀지지 않았지만 pH 범위 4-7의 산 민감성, 기계적 팽창(역류액의 공기에 의해 강화됨), 기타 화학적 요인(예: 담즙) 및 역류의 생리적 수준에 대한 식도 과민증이 모두 제안되었습니다.

   연구자들은 내장 과민성이 식도 증상 인식에 중요한 역할을 한다고 추측합니다. 이것은 PPI 치료 중 생리학적 수치 내에서 일반적인 역류 매개변수에 의해 제안됩니다. 또한, 이전 연구에서는 PPI 요법에 대한 난치성 GERD 환자가 건강한 대상에 비해 열적, 화학적 및 기계적 식도 자극에 대한 내장 과민증이 증가했음을 보여주었습니다.

   세로토닌 또는 5-하이드록시트립타민(5-HT)은 중추 신경계와 위장관(점막 장크로마핀 세포)에서 주로 발견되는 주요 신경 전달 물질입니다. 5-HT는 트립토판에서 파생되며 위장관 분비, 운동성 조절에 중추적인 역할을 하며 우울증, 불안 및 공포증과 같은 감정 조절 및 심리적 문제와 오랫동안 관련되어 왔습니다.

   일시적으로 필수 아미노산 트립토판(TRP)의 가용성을 감소시키는 급성 트립토판 고갈(ATD)은 5-HT 합성을 감소시키며 중추 및 말초 5-HT 농도를 급격하게 낮추는 검증된 기술입니다. 이것은 TRP가 결여된 아미노산 혼합물을 투여함으로써 달성됩니다.

   ATD는 정동 장애에서 중심 5-HT의 역할을 조사하기 위해 정신과 연구에서 널리 사용되지만 추가 연구에서는 ATD가 위 배출을 지연시키고 직장 풍선 팽창 동안 내장 통증 인식을 강화함으로써 GI 생리학에도 영향을 미친다는 것을 입증했습니다. 또한, ATD는 식후 위 운동 기능과 팽창 유발 메스꺼움을 변화시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 위 조절 및 민감도 조절에 5-HT가 관련되어 있음을 입증합니다.

2. 이론적 근거 및 목적 여러 연구에서 5-HT가 뇌-장 축에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났지만 정확한 역할은 현재 명확하지 않습니다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)인 시탈로프람의 급성 투여는 과민한 건강한 지원자에서 화학적 및 기계적 민감성을 상당히 낮추는 것으로 이전에 나타났습니다. 부분 5-HT1A 수용체 작용제인 부스피론은 식도 운동을 수정할 수 있습니다. 현재 연구의 목적은 건강한 지원자 그룹의 식도 민감성에 대한 급성 트립토판 고갈(ATD)의 영향을 조사하고 증상 인식에서 그 역할을 평가하는 것입니다.
3. 연구에 대한 일반적인 설명 모든 참가자는 연구를 시작하기 전에 정보에 입각한 동의서를 받고 서명합니다. 식도 민감도는 최소 1주일 간격으로 2회 세션(위약 아미노산 용액 후 및 ATD 후)에서 다중 자극에 의해 테스트됩니다.
4. 재료 및 방법 연구는 식도의 열적, 기계적, 전기적 및 화학적 자극을 허용하는 다중 모드 식도 자극 프로브를 사용하여 수행됩니다.

각 자극 동안 피험자는 전자 VAS(Visual Analogue Scale) 시스템을 사용하여 증상에 대한 인식을 기록하도록 지시받습니다. 이 장치를 통해 피험자는 0에서 10까지의 척도에서 지각과 통증의 척도를 조정할 수 있습니다.

최초 인식(VAS=1), 통증 인식 역치(VAS=5) 및 통증 내성 역치(VAS=7)가 기록됩니다. 모든 유형의 식도 자극은 통증 허용 임계값에 도달하면 즉시 종료됩니다. 통증 내성 역치(VAS=7)에 도달했을 때, 피험자는 통증의 위치와 연관 영역을 식별하기 위해 연관 통증 영역을 그리도록 요청받을 것입니다.

수조에서 가열한 식염수(NaCl 0.09%)를 프로브에 장착된 풍선을 통해 재순환시켜 열자극을 시행합니다. 수조에서 풍선으로의 유속을 증가시켜 자극 온도를 꾸준히 높입니다. 유속은 컴퓨터로 작동되는 펌프에 의해 제어됩니다. 풍선의 부피는 식도의 기계적 자극을 피하기 위해 5ml로 일정하게 유지됩니다. 풍선에 있는 온도 센서는 연구 내내 컴퓨터 디스플레이에 온라인으로 표시되는 자극 온도를 지속적으로 모니터링합니다.

프로브에 장착된 풍선을 팽창시켜 기계적 자극을 수행합니다. 팽창을 유도하는 풍선으로의 식염수(NaCl 0.09%)의 흐름은 컴퓨터 제어 펌프에 의해 조절됩니다. 풍선의 부피는 자극이 진행되는 동안 컴퓨터 화면에 온라인으로 표시됩니다. 식도의 열 자극을 피하기 위해 37°C의 물로 기계적 자극을 시행합니다.

기계적 자극은 통증 인식 임계값(VAS=5)에 도달할 때까지 풍선이 확장되는 사전 조정 기간이 선행됩니다. 이 전처리 기간은 식도 조직을 전처리하고 대상자가 기계적 팽창의 느낌에 익숙해지도록 하는 데 사용됩니다.

전기 자극은 풍선 근위부에 장착된 2개의 자극 전극에 의해 수행됩니다. 전기 블록 펄스는 표준 전기 자극기를 사용하여 제공됩니다. 단일 버스트 펄스는 200Hz에서 1ms의 지속 시간으로 제공됩니다. 펄스의 진폭은 0.5mA 단계와 15초 간격으로 꾸준히 증가합니다. 안전을 위해 최대 강도는 50mA로 제한됩니다. ECG 모니터링은 식도의 전기 자극 동안 안전 조치로 수행됩니다.

식도에 산성 용액(HCl 0.1N)을 주입하여 말단 식도에서 화학적 자극을 수행합니다. 주입 속도는 유속 2ml/분의 연동 주입 펌프에 의해 제어됩니다. 자극은 최대 30분 동안 지속됩니다.

급성 트립토판 고갈

식도 감수성에 대한 ATD의 효과를 연구할 것이다. 아미노산 혼합물은 연구자들이 이전에 사용했던 프로토콜에 따라 준비될 것입니다. 모든 기판은 최소 99%의 동위원소 및 화학적 순도로 상업적으로 이용 가능합니다. 제품의 동일성은 가스크로마토그래피-질량분석법(GC-MS, GC-column: AT5-MS 30m x 0.25mm 이경; 0.25µm 필름(Grace))을 사용하여 확인됩니다. 아미노산 혼합물은 15개의 아미노산으로 구성되어 있습니다. , 9.2g L-프롤린, 5.2g L-세린, 4.3g L-트레오닌, 5.2g L-티로신, 6.7g L-발린, 3.7g L-아르긴, 2.0g L-시스테인, 3.0g L-메티오닌 및 3.0 g L-트리피요판). TRP 결핍 아미노산 혼합물은 동일한 15개의 아미노산으로 구성되지만 트립토판이 부족합니다.

아미노산 혼합물은 혼합물의 불쾌한 맛과 냄새로 인한 메스꺼움을 피하기 위해 코위 탐침을 통해 투여됩니다. 위약 세션 동안 TRP 수준의 감소를 방지하기 위해 TRP가 풍부한 동일한 아미노산을 포함하는 대조 아미노산 혼합물이 사용됩니다. 시간이 지남에 따라 각 참가자는 무작위 순서로 첫 번째 세션에서 위약 또는 ATD를 받게 됩니다. 두 번째 세션에서는 대상자가 처음에 받지 못한 다른 제품을 받게 됩니다. 아미노산 혼합물이 HV의 5-HT 수준에 영향을 미치기 때문에 먼저 Mini International Neuropsychiatric Interview(네덜란드어, 버전 5.0.0, DSM-IV) 정신 상태를 평가하기 위해 자원 봉사자를 모집하는 동안.

연구 개요 하룻밤 금식 후 피험자는 연구가 수행될 UZ Gasthuisberg의 내시경 장치로 올 것입니다. 모든 주제에 대해 2개의 세션이 예정되어 있습니다: 위약 1개와 ATD 세션 1개, 각 세션 사이에 최소 1주일 간격. 세션은 단일 블라인드 방식으로 진행되며 위약 및 ATD의 순서는 무작위로 지정됩니다.

최대 TRP 고갈은 아미노산 혼합물 섭취 후 대략 5시간 후에 얻어지기 때문에 실제 식도 자극 시작 5시간 전에 비위관 주입을 통해 아미노산을 투여한다.

아미노산 혼합물의 투여와 식도 자극의 실제 시작 사이의 시간 동안 피험자는 중립적인 감정 내용으로 표준화된 영화를 보도록 요청받을 것입니다. 아미노산 혼합물을 투여한 지 5시간 후에 다중 모드 자극 프로브를 입을 통해 배치합니다. 탐침을 식도(하부 식도 괄약근 위 10cm)에 위치시킨 후 턱에 고정하고 대상자는 전체 연구 기간 동안 반 누운 자세를 유지합니다. 자극을 시작하기 전에 대상자가 프로브의 느낌에 익숙해지고 VAS 미터의 올바른 사용에 대한 지침을 제공하기 위해 15분의 적응 기간이 있습니다.

VAS 점수는 자극의 각 유형 동안 모니터링됩니다. 안전상의 이유로 VAS 5에 도달한 후 자극을 중지하는 전기 자극을 제외하고 모든 자극은 피험자가 통증 허용 임계값(VAS=7)에 도달하는 순간 즉시 중지됩니다.