재조합 인간 성장 호르몬이 HIV 지속성에 미치는 영향
억제 항 레트로 바이러스 요법에 대한 HIV 감염자의 복제 가능 바이러스 저장소의 크기에 대한 재조합 인간 성장 호르몬의 효과를 평가하기위한 개념 증명 연구
항레트로바이러스 요법(ART)은 바이러스 복제, AIDS 및 비 AIDS 사건을 제어하고 전염 위험을 줄임으로써 HIV에 감염된 1,800만 명 이상의 사람들의 건강을 개선했습니다. 그러나 수명이 긴 기억 CD4 T 세포에 잠재된 바이러스 저장소의 존재는 HIV 감염을 치료하는 데 여전히 장애물로 남아 있습니다. 결과적으로 환자는 남은 생애 동안 ART에 남아 있어야 합니다. 최근 각광을 받고 있는 보다 현실적인 접근 방식은 숙주에 의한 바이러스 저장소의 자연적 제어로 정의되는 기능적 치료로 이어지는 전략을 식별하는 것입니다. 재조합 인간 성장 호르몬의 사용은 여러 메커니즘에 의해 면역 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 재조합 인간 성장 호르몬을 사용한 치료가 HIV에 감염된 면역 재구성 개인의 복제 가능 HIV 저장소의 크기를 감소시킬 것이라는 가설을 세웁니다.
구체적인 연구 목적은 다음과 같습니다.
- 복제 적격 HIV 저장소의 크기에 대한 48주 동안의 재조합 인간 성장 호르몬 투여의 효과를 평가하기 위해
- 억제 ART에서 HIV에 감염된 개체에서 48주 동안 재조합 인간 성장 호르몬 투여의 안전성과 내약성을 평가합니다.
이를 위해 연구자들은 안정적인 ART를 받는 환자를 위해 재조합 인간 성장 호르몬 치료를 추가할 것입니다. 대략 22명의 참가자가 McGill University Health Center(캐나다 몬트리올)의 만성 바이러스 질병 서비스에서 이 연구에 등록할 예정이며 약 52주 동안 진행될 것입니다. 참가자는 총 48주 동안 재조합 인간 성장 호르몬으로 치료받게 됩니다. 재조합 인간 성장 호르몬의 초기 투여량은 24주 동안 3mg/일(30-40μg/kg/d)로 외래 환자 기준으로 피하 주사로 투여한 후 마지막 24주 동안 1.5mg/일로 감량합니다. 치료 기간, 또한 외래 환자 기준으로 실시. 연구 포함 기준에는 지난 24개월 동안 감지할 수 없는 바이러스 부하(혈액 내 HIV 바이러스의 양이 50copy/ml 미만이어야 함)가 있고 18세 이상 40세 미만의 남녀 참가자가 포함됩니다. 연구 시작 전 30일 이내에 얻은 CD4 T 세포 수 ≥350 세포/mm3. 이 연구 결과는 HIV 박멸을 위한 새로운 전략 개발에 기여할 것입니다.
연구 개요
상세 설명
항레트로바이러스 요법(ART)은 AIDS로 인한 사망률을 극적으로 감소시켰고 많은 HIV 감염자의 삶의 질을 향상시켰습니다. 그러나 ART는 치료가 중단될 때마다 바이러스 혈증이 빠르게 재발하는 것으로 입증된 것처럼 HIV를 박멸하지 않습니다. ART, 바이러스 저항성, 낙인 및 비용과 관련된 가능한 장기 독성은 모두 치료법을 찾아야 하는 필요성에 기여합니다. 바이러스를 완전히 박멸하는 살균 치료법은 몸 전체에서 복제 능력이 있는 모든 바이러스를 제거해야 합니다. 아마도 더 현실적인 대안적 접근법은 개인이 ART 없이 장기적인 건강을 누리는 일종의 "암 모델" 치료를 목표로 하는 것입니다. 면역 체계가 효과적으로 제어할 수 있는 수준으로 ART("저장소") 동안 잔류 HIV의 양을 줄입니다. 이것은 일반적으로 바이러스 저장소가 숙주에 의해 자연적으로 제어되는 기능적 치료라고 합니다. 두 가지 형태의 치료(살균 및 기능) 모두 HIV 감염 저장소를 제거하거나 적어도 감소시켜야 합니다.
다른 유형의 세포는 바이러스 억제 개체에서 지속적인 HIV를 보유합니다. 골수 세포도 HIV 지속성에 기여할 수 있지만 복제 가능 바이러스 게놈의 대부분이 ART 동안 메모리 CD4 T 세포에 지속된다는 것은 잘 알려져 있습니다. 대조적으로, 나이브 CD4 T 세포는 바이러스 억제 개체에서 거의 감염되지 않습니다. 감염률이 낮기 때문에 순진한 세포의 빈도는 바이러스 저장소의 크기와 음의 상관관계가 있습니다. 따라서 순진한 세포의 빈도를 높이면 잠재적인 HIV 저장소의 크기가 능동적으로 줄어들 수 있습니다.
흉선 활동은 나이가 들면서 점차 감소합니다. 최근 흉선 이주자(RTE)의 생산은 노인에서 급격히 감소하여 CD4 구획에서 새로운 순진한 세포의 비율이 감소하고 주변에서 순진한 세포의 증식으로 보상됩니다. 따라서 순진한 세포 풀의 안정성은 젊은 사람과 노인의 다른 메커니즘에 의해 보장되며 젊은 사람의 흉선이 크게 기여합니다. 연구 조사관의 예비 데이터에 따르면 통합 DNA로 측정한 저장소의 크기는 바이러스가 억제된 개인의 나이와 밀접한 관련이 있으며 젊은 개인은 더 작은 저장소를 표시합니다. 이 놀라운 연관성의 기본 메커니즘은 알려지지 않았으며 다인자일 가능성이 높지만 ART 동안 순진한 CD4 T 세포의 지속적인 생성은 시간이 지남에 따라 감염된 메모리 셀을 새로운 감염되지 않은 메모리 셀로 보충할 수 있습니다.
ART 치료를 받은 HIV 감염 개체에 투여된 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)은 흉선 퇴화를 역전시키고, 전체 및 순수 CD4 T 세포 수를 증가시키고, 활성화 및 세포사멸 마커의 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. rhGH 호르몬 치료를 통한 면역억제 성인의 흉선 재구성은 HIV 특정 세포 및 항체 반응을 모두 회복시킵니다. 전체적으로, 이러한 관찰은 rhGH의 투여가 1) 순진한 세포의 빈도를 증가시키고 2) 면역 활성화 수준을 감소시키고 3) HIV 특이 면역 반응을 회복시킴으로써 잠재적인 HIV 저장소의 크기를 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 잠복 HIV 저장소의 크기.
현재까지 약리학적 용량의 GH를 사용하여 수행된 임상 시험에서 가장 흔한 부작용은 관절통과 부종으로, 둘 다 환자의 약 35%에서 발생합니다. 및 GH 환자의 약 30%에서 관찰된 근육통. GH 치료와 관련이 있는 것으로 여겨지는 덜 일반적인 다른 효과로는 혈압 상승, 두통, 고혈당증 및 당뇨병, 남성 유방 조직의 비대, 수근관 증후군 및 췌장염이 있습니다. GH와 관련될 수 있는 매우 드문 다른 잠재적인 부작용은 GH에 대한 알레르기 반응, 특발성 두개내 고혈압, 갑상선 기능 저하증 및 백혈병입니다. GH가 HIV에 감염된 환자에서 림프종 또는 다른 암의 발생을 증가시키는지에 대한 상충되는 증거가 있습니다.
이 시험에 등록한 참가자가 전략에서 직접 혜택을 받지 못할 수도 있지만, 시험이 연구 참가자의 상태(HIV 감염 HIV 저장소, 면역 요법 접근 등)와 직접 관련된 유용한 정보를 제공할 것으로 예상됩니다. 또한 시험에 등록한 연구 참가자는 보상, 임상 모니터링, 실험실 모니터링 및 지속적인 준수 상담을 받게 됩니다.
조사관의 주요 가설은 재조합 인간 성장 호르몬으로 치료하면 HIV에 감염된 면역 재구성 개인의 복제 적격 HIV 저장소의 크기가 감소한다는 것입니다. HIV 저장소의 크기 감소는 참여자에게 직접적인 임상적 이점이 없을 것입니다. 그러나 이것은 다른 치료법과 함께 향후 HIV를 근절하기 위한 새로운 전략 개발에 기여할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Quebec
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Montreal, Quebec, 캐나다, H4A 3J1
- McGill University Health Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세 이상 40세 미만의 HIV-1 감염 남성 또는 여성 성인
- 서면 동의를 제공할 수 있음
- 연구 시작 전 12주 동안 요법의 변화 없이 최소 24개월 동안 현재 지속적인 ART를 받고 있습니다. 연구 시작 전 12주 동안 ART 용량의 일부 수정이 허용됩니다. 또한 제형 변경(예: 표준 제형에서 고정 용량 조합으로)은 연구 시작 전 12주 이내에 허용됩니다. 클래스 내 단일 약물 대체(예: 테노포비르에서 아바카비르 또는 랄테그라비르에서 돌루테그라비르로의 전환)는 연구 시작 전 12주 이내에 허용됩니다.
- 연구 시작 전 30일 이내에 얻은 CD4+ T 세포 수 ≥350개 세포/mm3.
- 연구 시작 전 최소 24개월 동안 FDA 승인 분석을 사용하여 정량화 한계 미만이고 연구 시작 전 60일 이내에 확인된 HIV-1 RNA 수준. 분석 정량 한계와 200 copies/mL 사이의 단일 측정은 이전 및 후속 측정이 정량 수준 미만인 한 허용됩니다.
여성 참가자는 다음과 같은 경우 연구에 참여하고 참여할 수 있습니다. 선별검사와 1일차 모두에서 임신 테스트 결과가 음성이고 임신을 피하기 위해 다음 피임 방법 중 하나를 사용하는 데 동의합니다.
- IP 투여 전 2주부터 연구 기간 내내, 그리고 모든 연구 약물의 중단 후 최소 2주 동안 음경-질 성교의 완전한 금욕
- 이중 장벽 방식(남성용 콘돔/살정제, 남성용 콘돔/피임막, 격막/살정제); 배리어 방법은 연구 약물 투여 최소 14일 전에 사용해야 합니다.
- 예상 실패율이 연간 1% 미만임을 보여주는 게시된 데이터가 있는 모든 자궁내 장치(IUD)(모든 IUD가 이 기준을 충족하는 것은 아닙니다. IUD는 첫 번째 연구 약물 투여 전 최소 30일 동안 사용해야 합니다.
- 여성 피험자가 연구에 참여하기 전에 남성 파트너 불임이 확인되었으며, 이 남성은 해당 피험자의 유일한 파트너입니다. 정관 절제술은 첫 번째 연구 약물 투여 3개월 전에 완료되어야 하며, 그렇지 않으면 정자 수가 0이면 충분합니다.
- 승인된 호르몬 피임법
- 예상 실패율이 연간 1% 미만임을 보여주는 공개된 데이터가 있는 기타 방법 참고: 모든 피임 방법은 승인된 제품 라벨에 따라 그리고 재조합 인간 성장 호르몬 중단 후 최소 2주 동안 일관되게 사용해야 합니다.
제외 기준:
- 공복 혈당 ≥100mg/dL
- 헤모글로빈 A1c ≥ 5.7%
- ALT [serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)] > 정상 상한치(ULN)의 2배
- AST[혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT)] > 2 x ULN
- Cockcroft-Gault에 의한 예상 크레아티닌 청소율 ≤ 50 mL/min
- 헤모글로빈 < 11.5g/dL
- 혈소판 <100,000/mm3
- ANC < 1000/mm3
- 국소 피부 카포시 육종(10개 미만의 병변, 모두 2cm보다 크지 않고 적극적인 치료를 받고 있지 않음)을 제외한 악성 종양의 모든 활동성 또는 과거력
- 스크리닝 방문 전 12개월 동안 성장 호르몬 또는 테사모렐린을 사용한 선행 요법
- 스크리닝 방문 시 ≥ 160/90 mm Hg로 정의되는 불안정하거나 치료되지 않은 고혈압
- 췌장염, 수근관 증후군(외과적 방출로 해결되지 않는 경우), 진성 당뇨병, 협심증, 관상동맥 질환 또는 중등도에서 중증의 부종과 관련된 장애(예: 복수, 신증후군, 울혈성 심부전, 림프부종)
- 연구 시작 전 90일 이내에 전신 치료 및/또는 입원이 필요한 급성 또는 중증 질환
- 연구 시작 전 30일 이내에 항생제 치료를 받은 자
- 만성 C형 간염 감염은 연구 시작 전 어느 시점에서 양성 C형 간염 항체 및 양성 C형 간염 RNA로 정의됩니다. C형 간염 항체에 대해 양성이지만 HCV RNA 음성인 피험자는 연구에 허용됩니다.
- 연구 시작 전 30일 이내 또는 연구 기간 동안 면역조절제(예: 인터루킨, 인터페론, 사이클로스포린), HIV 백신, 전신 세포독성 화학요법 또는 연구 요법의 사용
- 연구 약물 또는 그 제제의 성분에 대한 알려진 알레르기/민감성 또는 임의의 과민성
- 연구 시작 전 30일 이내의 최근 백신 접종 또는 스크리닝 후이지만 기준선 방문 이전에 예상되는 백신 접종
- 현장 조사관의 의견에 따라 연구 요구 사항 준수를 방해할 활성 약물 또는 알코올 사용 또는 의존
- 이전의 테스토스테론 결핍이 문서화되지 않은 한 성선기능저하증에 대한 테스토스테론 요법을 받습니다.
- 스크리닝 전 2개월 이내에 남성에서 테스토스테론의 요법 또는 초생리학적 투여량의 변경(정상 수준보다 높은 유리 테스토스테론으로 측정됨)
- 스크리닝 전 6개월 이내에 아나볼릭 스테로이드, GH, GH 분비 촉진제, GHRF 제품 또는 유사체, IGF-1 또는 IGF 결합 단백질 3(IGFBP 3)의 사용
- 수유중인 여성
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 성장 호르몬
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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기준선(연구 -2주 및 0주에 평균 2회 평가)과 48주 재조합 인간 성장 호르몬 투여(연구 48주) 사이에 복제 적격 HIV(CD4+ T 세포 106개당)를 보유하는 CD4+ T 세포의 빈도 변화.
기간: 기준선 및 48주
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기준선 및 48주
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공동 작업자 및 조사자
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