조산아의 비침습적 호흡 지원 (NOVEL)

배경:

기관지폐 이형성증(BPD)은 미숙아의 가장 흔한 이환율이며 모든 미숙아의 최대 40%에 영향을 미칩니다. 그것은 장기간의 폐 및 신경 발달 장애와 독립적으로 연관되어 있으며 사회에 상당한 비용을 초래합니다. BPD의 발달은 본질적으로 다인성이지만 기관내 기계 환기(EMV)는 중요한 기여 요인으로 알려져 있으며 기관 내 기계 환기를 피하는 것을 목표로 하는 전략은 실제로 기관지폐 이형성증의 발병률을 줄일 수 있습니다.

비침습적 호흡 지원(NRS)의 사용은 기관 내 환기에 대한 의존도를 최소화하고 미숙아의 BPD를 줄이기 위한 노력의 일환으로 지난 수십 년 동안 증가했습니다. 비강 지속 양압(NCPAP)은 NRS의 원형으로 남아 있으며 가장 일반적으로 사용됩니다. 일반적으로 사용되는 또 다른 양식은 비침습적 양압 환기(NIPPV)이지만 종종 NCPAP 실패 후 "구조" NRS 모드로 강등됩니다. NIPPV는 비강 인터페이스를 통해 일정한 간격으로 "호흡"을 전달하여 일회 호흡을 모방하고 NCPAP에 비해 평균 기도압을 높입니다. NRS 사용의 증가와 BPD 감소 효과를 입증하는 임상 연구의 증거에도 불구하고 인구 수준의 결과는 다소 실망스러웠으며 미국의 최근 보고서는 실제로 BPD의 증가 추세를 보여주고 있습니다.

최근 몇 년 동안 기관내 환기 및 BPD에 대한 의존도를 더욱 최소화하기 위한 노력의 일환으로 NRS 사용에 대한 몇 가지 새로운 전략이 등장하고 있습니다. 이러한 접근 방식 중 하나는 NCPAP 실패 후 복구 모드가 아니라 NCPAP 대신 NIPPV를 조기에 사용하는 것입니다. 최근 2건의 Cochrane 검토에서 NIPPV를 NCPAP의 대안으로 평가했으며 NCPAP보다 우월함을 제안했습니다. 이러한 결과를 바탕으로 많은 NICU가 NCPAP 대신 NIPPV를 기본 NRS 모드로 활용하기 시작했습니다. 그러나 이러한 검토에 포함된 연구에는 여러 가지 방법론적 한계가 있습니다. 첫째, 대부분의 연구는 대부분의 NICU에서 현재 임상 실습을 대표하지 않는 NCPAP 팔에서 NIPPV의 구조 사용을 허용하지 않았습니다. 둘째, NIPPV와 NCPAP의 평균 기도압은 크게 달랐으며, 보고된 우수한 결과로 이어지는 것이 진정으로 NIPPV의 메커니즘인지 아니면 단순히 더 높은 평균 기도압인지에 대한 의문이 남아 있습니다. 대부분의 NIPPV 사용이 환자의 호흡 노력과 동기화되지 않고 최적의 안전한 최고 압력이 알려지지 않았기 때문에 이러한 제한 사항을 고려해야 합니다.

최근 몇 년 동안 등장한 대체 접근 방식은 NCPAP에서 높은 호기말 압력(압력 > 8cm H2O로 정의됨)을 사용하는 것입니다. 2015년 기준으로 높은 NCPAP 압력의 사용은 28개의 캐나다 신생아 집중 치료실(NICU) 중 5개에서만 채택되었으며 McMaster Children's Hospital NICU는 현재 NCPAP에서 12cm H2O 이상의 압력을 사용하는 몇 안 되는 캐나다 센터 중 하나입니다. NCPAP에서 높은 호기말 압력이 광범위하게 사용되지 않는 이유는 알려져 있지 않지만 심장 정맥 환류 장애, 대뇌 순환의 정맥 배수 감소 및 공기의 가능성을 포함한 변경된 전신 혈역학의 이론적 우려와 관련이 있을 수 있습니다. 기흉과 같은 누출 증후군. 다른 한편으로, 그러한 높은 호기말 압력은 NIPPV뿐만 아니라 기관 내 기계 환기 중에 매우 일반적이고 안전하게 사용됩니다. 따라서 비침습적으로 NCPAP에 높은 호기말 압력을 선택적으로 사용하는 것이 매우 적절할 수 있습니다. 그러나 NCPAP에 대한 높은 호기말 압력의 사용은 현재 매우 제한된 증거에 기반하고 있으며 이 전략을 채택하면 기관 내 환기 및/또는 기관지폐 이형성증에 대한 의존도가 의미 있게 감소하는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 이 연구에서 우리는 미숙아 중 기존 압력(≤ 8 cmH2O)에서 NCPAP 사용에 실패한 후 NCPAP에서 NIPPV 사용과 높은 호기말 압력(> 8 cmH2O) 사용을 비교 평가하는 것을 목표로 합니다. 이것은 NCPAP에 대한 높은 호기말 압력을 평가하는 최초의 전향적 임상 연구가 될 것이며 동등한 평균 기도압에서 NIPPV와 NCPAP를 비교하는 최초의 임상 연구가 될 것입니다. 높은 NCPAP가 NIPPV만큼 효과적이고 안전한 것으로 밝혀지면 NRS에 대한 이해와 극미숙아의 호흡 관리에 상당한 진전이 있을 것입니다.

목표 및 가설:

미숙아에서 두 가지 NRS 전략(NIPPV 대 높은 NCPAP 압력)을 비교하는 더 크고 결정적인 시험 수행의 타당성을 결정합니다. 따라서 이를 준비하기 위해 파일럿 테스트를 제안합니다. 우리는 임상 결과를 평가하기 위해 이 두 가지 NRS 모드를 비교하는 최종 시험의 수행이 가능할 것이라고 가정합니다.

행동 양식:

제외 기준을 충족하지 않는 재태 연령이 29주 미만인 모든 환자의 부모는 가능한 한 빨리 연구 조교의 동의를 구할 것입니다. 처음 72시간 이내에 동의를 구할 것입니다. 부모가 72일 이후에 동의한 피험자는 연속 4시간 이상 동안 무작위 배정 이외의 높은 NCPAP 또는 NIPPV의 투여가 없는 한 여전히 자격이 있습니다. 부모의 동의를 얻은 피험자는 "등록 피험자"로 간주됩니다. 연구 조교는 침대 옆에 라미네이트 카드를 놓고 의료 팀과 호흡 치료 팀 모두에게 알림으로써 이를 표시할 책임이 있습니다.

NCPAP 8 cmH2O에도 불구하고 NRS 실패 기준을 충족하거나 평균 기도압 >/= 10 cmH2O로 침습적 기계 환기에서 발관 중인 등록 대상자는 높은 CPAP > 8 cmH2O(실험군) 또는 NIPPV(대조군)로 무작위 배정될 수 있습니다. 팔). NRS 실패 기준(침대 옆 라미네이트 카드에 표시됨) 및 무작위 적격성이 확인되면 피험자는 전자 웹 기반 보안 플랫폼(REDCap)을 사용하여 무작위 배정됩니다. 두 팔 중 하나에 무작위로 배정된 등록 대상은 "무작위 대상"으로 간주됩니다. 연구 시작 양식은 무작위 배정 후 24시간 이내에 연구팀이 완료할 것이며, 무작위 배정 및 발관 기준을 나타내는 새로운 적층 카드가 등록 카드를 대체할 것입니다. 이 양식에는 피험자에 대한 인구통계학적 데이터, 무작위 배정을 유도한 충족된 NRS 실패 기준, NRS 실패에 대한 의심되는 근본적인 병태생리학적 메커니즘이 포함됩니다.

높은 CPAP 및 NIPPV의 시작 및 권장 증분에 대한 지침이 제공되며, 두 모드 간에 유사한 평균 기도압을 유지하기 위한 관점에서 제공됩니다(무작위 피험자의 침대 옆에 배치됨). NRS 적용의 기존 관행 가변성과 증거 기반 지침의 부족을 감안할 때, 전략은 설정 또는 양식의 일상적인 변경에 관한 지침을 제공하지 않고 오히려 각 NRS에 대한 상한선 및 최대 허용 압력만 제공합니다. 방법. 허용되는 인터페이스에는 비폐색 프롱(예: RAM 캐뉼라). 그러나 아래 설명된 대로 각 NRS 모드에 대한 상한 제한 및 최대 허용 압력이 제공됩니다.

• 높은 CPAP - 최대 PEEP: 15cmH2O
• NIPPV - 최대(설정) PIP: 25cmH2O; AND/OR 최대(설정) PEEP: 10cmH2O; AND/OR 최대(계산된) MAP: 15cmH2O

높은 NCPAP 또는 NIPPV의 무작위 암에 상관없이 단계적 설정(강력하게 제안되었지만 의무 사항은 아님 - 최소 MAP 12cmH2O)에도 불구하고 NRS 실패 기준이 충족되면 임상의는 다음 세 가지 옵션 중 하나를 선택할 수 있습니다.

• 삽관 및 기관 내 기계적 환기
• 앞서 언급한 한도를 초과하는 무작위 암 내 설정의 확대 - 여전히 할당된 모드의 실패로 간주됩니다.
• NRS(NIV-NAVA 또는 NIHFV)의 대체 모드 사용 - 크로스오버 없음

참고로 각 NRS 모드에 대한 최대 권장 설정은 의료 팀의 재량에 따라 피험자에게 삽관을 결정하기 전에 도달할 필요가 없습니다. 또한, 무작위화 암에 해당하는 NRS 전략은 무작위화 후 무작위화 피험자가 퇴원하거나 전근할 때까지 NRS의 사용을 반영합니다. 각 팔에서 전통적인 NCPAP 수준으로 낮추는 결정은 의료 팀의 재량에 달려 있습니다. 마지막으로, 특정 전략에 무작위로 배정된 피험자는 첫 번째 삽관을 할 때까지 다른 쪽 팔로 넘어갈 수 없습니다. 환자는 첫 번째 삽관 후 주치의의 재량에 의해서만 연구 프로토콜에서 제외될 수 있으며 사전에 PI(A.M.)와 이유를 논의해야 합니다. 그런 다음 주치의가 맞춤형 프로토콜 위반 양식을 작성하고 연구 조교가 촉진합니다.

프로토콜 위반의 두 가지 주요 형태는 전향적으로(연구 코디네이터에 의해) 추적됩니다.

1. 무작위 배정 이외의 등록 환자에서 NIPPV 또는 높은 CPAP >4시간 사용. 이러한 환자는 임상 결과의 추가 분석에는 포함되지 않지만 타당성 결과에는 포함됩니다.
2. 교차와 관련된 프로토콜 위반 환자; 이러한 환자는 임상 결과에 대해 치료 의도로 취급되지만 이러한 환자를 제외한 일련의 민감도 분석(즉, 프로토콜 위반을 겪은 것)이 수행될 것입니다(민감도 분석에 대한 아래 섹션 참조).

대뇌 및 신장 국소 관류의 평가는 무작위화 시 모든 피험자(일차 연구 장소에서만)에 대해 근적외선 분광법(NIRS)을 사용하여 수행됩니다. 등록된 피험자가 NRS 실패 기준을 충족하면 NIRS 리드가 배치되고 기록이 시작됩니다. 관류는 무작위화(또는 7일보다 빠를 경우 삽관) 직전에 최대 7일 동안 지속적으로 평가됩니다. 근무 시간에는 연구 조교가, 밤에는 호흡 치료사가 실시합니다.

연구 기간이 끝날 때 모든 무작위 대상에 대한 관련 인구 통계 데이터 및 결과 변수는 지역 캐나다 신생아 네트워크(CNN) 데이터베이스(또는 기타 동등한 지역 데이터베이스) 및 연구 코디네이터가 다음을 사용하여 환자 차트/전자 기록에서 추출합니다. 맞춤형 데이터 수집 양식.

데이터 분석, 통계 및 샘플 크기 계산

모든 무작위 환자는 치료 의도 원칙을 사용하여 분석됩니다. 데이터의 정규성에 따라 연속 변수에 대해 평균(SD) 또는 중앙값(IQR)이 보고되고 범주형 변수에 대해 백분율이 보고됩니다. T-테스트(또는 비정규 분포 변수에 대한 Wilcoxon 순위 합계 테스트) 및 카이 제곱 테스트(또는 적절할 경우 Fisher의 정확한 테스트)를 사용하여 연속 변수와 범주형 변수를 각각 비교합니다. 모든 분석은 SAS 버전 9.4를 사용하여 수행됩니다.

다음 변수를 기반으로 하는 민감도 분석(주요 2차 결과에 대해서만):

다음 4세트의 민감도 분석은 다음을 제외하고 2차 결과 #1에 대해서만 수행됩니다.

1. 무작위 배정 후 1주 이내에 대체 연구 부문으로의 교차로 인해 프로토콜 위반이 한 번 이상 있는 환자
2. 무작위 배정 후 1주 이내에 최소 한 번 이상 비침습적 지원 실패 이전에 최소 MAP 12cmH2O를 활용하지 않은 환자
3. 무작위 배정 후 1주 이내에 비호흡기 병리로 인해 무작위 배정 후 비침습적 지원에 적어도 한 번 실패한 환자
4. 무작위화 시점에 RAM 캐뉼라를 사용하여 연구 중재에 배치된 환자

위의 결과 중 하나 이상이 무작위 코호트의 20% 이상을 제외하는 경우에만 민감도 분석을 수행합니다.

회귀 분석: 이 파일럿 시험에 대해 선험적으로 회귀 분석을 계획하지 않습니다.

NIRS를 사용한 지역 관류 데이터(1차 연구 사이트의 참가자 데이터에서만)는 각 무작위화 아암 내에서(무작위화 직전 및 2시간 후) 뿐만 아니라 2개의 무작위화 아암 사이에서 paired t를 사용하여 무작위화 2시간 후 비교됩니다. 테스트 및 짝을 이루지 않은 t- 테스트, 각각.

100명의 피험자(주요 기관에서 40명, 다른 3개 센터에서 사이트당 20명)의 편의 샘플이 이 파일럿 시험의 목적을 위해 선택됩니다. 이 파일럿 연구의 2차 결과 분석은 높은 CPAP와 NIPPV를 비교하는 최종 시험의 설계 및 샘플 크기를 알리는 데 도움이 됩니다. 실현 가능성 결과 목표는 Thabane et al.이 설명한 방법을 기반으로 샘플 크기를 결정하는 데 사용되었습니다.

데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB): DSMB는 두 가지 검토를 수행합니다. 하나는 연구의 첫 번째 단계(무작위 환자 30명)가 전환된 후와 두 번째 단계가 시작되기 전에, 두 번째 검토는 40명의 환자가 두 번째 단계에서 무작위 배정되었습니다(총 70개).

부록: NRS 실패 기준

• FiO2 >50% 또는 ≤12시간 내에 FiO2 >20% 상승
• 동맥 또는 모세혈관 혈액 가스에 대한 pH <7.20(호흡성 산증)의 높은 CO2

• 최소 10분 동안 호흡 활동 증가(RR >80bpm)

  o 증가된 호흡량의 구성요소를 객관적으로 설명하기 위해 수정된 DOWNES의 점수를 실시간으로 완성

• 무호흡/불포화/서맥 주문(4시간 동안 포장이 필요한 >1 또는 적당한 자극 x 4시간이 필요한 >4/시간)
• 위의 실패 기준 중 어느 것도 적용할 수 없는 괴사성 장염, 패혈성 악화 및 혈역학적으로 유의미한 동맥관을 포함하되 이에 국한되지 않는 비호흡기 병리와 관련된 삽관이 필요한 경우 [이 옵션은 무작위 배정 후 NRS 실패에만 적용 가능]