Neinvazivní podpora dýchání u předčasně narozených dětí (NOVEL)

POZADÍ:

Bronchopulmonální dysplazie (BPD) je nejčastější morbiditou nedonošených dětí a postihuje až 40 % všech předčasně narozených dětí. Je nezávisle spojena s dlouhodobým poškozením plic a neurovývojem a přináší společnosti značné náklady. Ačkoli vývoj BPD je multifaktoriální povahy, je známo, že endotracheální mechanická ventilace (EMV) významně přispívá a strategie zaměřené na zamezení endotracheální mechanické ventilaci mohou skutečně snížit výskyt bronchopulmonální dysplazie.

Používání neinvazivní respirační podpory (NRS) se v posledních desetiletích zvýšilo ve snaze minimalizovat závislost na endotracheální ventilaci a snížit BPD u předčasně narozených novorozenců. Nazální kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (NCPAP) zůstává prototypickou formou NRS a je nejčastěji využíván. Další běžně používanou modalitou je neinvazivní přetlaková ventilace (NIPPV), i když je často odsuzována jako „záchranný“ NRS režim po selhání NCPAP. NIPPV napodobuje dechové dýchání tím, že dodává „nádechy“ přes nosní rozhraní v pravidelných intervalech a vede k vyšším středním tlakům v dýchacích cestách ve srovnání s NCPAP. Navzdory nárůstu používání NRS a důkazům z klinických studií prokazujících účinnost při snižování BPD byly výsledky na úrovni populace spíše zklamáním, přičemž nedávná zpráva ze Spojených států ve skutečnosti ukazuje rostoucí trend BPD.

V posledních letech se ve snaze dále minimalizovat závislost na endotracheální ventilaci a BPD objevují některé nové strategie v použití NRS. Jedním z těchto přístupů je brzké použití NIPPV místo NCPAP, spíše než jako záchranný režim po selhání NCPAP. Dva nedávné Cochraneovy přehledy vyhodnotily NIPPV jako alternativu k NCPAP a navrhly nadřazenost nad NCPAP Na základě těchto výsledků začala řada NICU používat NIPPV místo NCPAP jako výchozí režim NRS. Existuje však řada metodologických omezení studií, které byly do těchto přehledů zahrnuty. Za prvé, většina studií neumožňovala záchranné použití NIPPV v ramenech NCPAP, což není reprezentativní pro současnou klinickou praxi na většině NICU. Za druhé, průměrné tlaky v dýchacích cestách u NIPPV vs. NCPAP byly značně odlišné a otázkou zůstává, zda je to skutečně mechanismus NIPPV nebo jednoduše vyšší střední tlak v dýchacích cestách, který vede k lepším uváděným výsledkům. Tato omezení vyžadují zvážení, protože většina použití NIPPV není synchronizována s respiračním úsilím pacientů, optimální a bezpečné maximální tlaky zůstávají neznámé.

Alternativní přístup, který se objevil v posledních letech, je použití vysokých koncových exspiračních tlaků (definovaných jako tlaky > 8 cm H2O) na NCPAP. Od roku 2015 bylo použití vysokých tlaků NCPAP přijato pouze na 5 z 28 kanadských neonatálních jednotek intenzivní péče (NICU) a McMaster Children's Hospital NICU je v současnosti jedním z mála kanadských center, která na NCPAP používají tlaky > 12 cm H2O. Důvody nedostatečného rozšířeného používání vysokých koncových exspiračních tlaků na NCPAP nejsou známy, ale mohou souviset s teoretickými obavami ze změněné systémové hemodynamiky, včetně zhoršeného srdečního žilního návratu, snížené venózní drenáže mozkové cirkulace a také potenciálu pro vzduch únikové syndromy, jako je pneumotorace. Na druhou stranu jsou takto vysoké koncové exspirační tlaky velmi běžně a bezpečně používány během endotracheální mechanické ventilace, stejně jako během NIPPV. Jako takové může být selektivní použití vysokých end-exspiračních tlaků na NCPAP neinvazivně docela vhodné. Použití vysokých end-exspiračních tlaků na NCPAP je však v současnosti založeno na velmi omezených důkazech a zůstává neznámé, zda přijetí této strategie vede k významnému poklesu závislosti na endotracheální ventilaci a/nebo bronchopulmonální dysplazii. V této studii se snažíme komparativně vyhodnotit použití NIPPV vs. vysoké koncové exspirační tlaky (> 8 cmH2O) na NCPAP po selhání použití NCPAP při tradičních tlacích (≤ 8 cmH2O) u předčasně narozených dětí. Toto bude první prospektivní klinická studie, která vyhodnotí vysoké koncové exspirační tlaky na NCPAP, a také první, která porovnává NIPPV a NCPAP při ekvivalentních středních tlacích v dýchacích cestách. Pokud se ukáže, že vysoká NCPAP je stejně účinná a bezpečná jako NIPPV, povede to k významnému pokroku v porozumění NRS a respirační léčbě extrémně předčasně narozených novorozenců.

CÍLE A HYPOTÉZY:

Stanovit proveditelnost provedení větší a definitivní studie srovnávající dvě strategie NRS (NIPPV vs. vysoké tlaky NCPAP) u předčasně narozených dětí. Proto se pro přípravu na to navrhuje pilotní pokus. Předpokládáme, že provedení definitivní studie srovnávající tyto dva režimy NRS za účelem posouzení klinických výsledků bude proveditelné.

METODY:

Rodiče všech pacientek s gestačním věkem < 29 týdnů, kteří nesplňují žádné z vylučovacích kritérií, budou při nejbližší příležitosti osloveni výzkumným asistentem se žádostí o souhlas. Souhlas bude požadován během prvních 72 hodin. Subjekty, jejichž rodiče poskytnou souhlas PO 72 dnech, budou stále způsobilí, pokud nedojde k podávání vysokého NCPAP nebo NIPPV mimo randomizaci po dobu delší než 4 nepřetržité hodiny. Subjekt, pro který je získán souhlas rodičů, bude považován za „zapsaný subjekt“. Výzkumný asistent bude odpovědný za to, že to naznačí umístěním laminované karty k lůžku a informuje tým lékařský i respirační terapeutický tým.

Zařazení jedinci, kteří splňují kritéria selhání NRS navzdory NCPAP 8 cmH2O nebo jsou extubováni z invazivní mechanické ventilace s průměrným tlakem v dýchacích cestách >/= 10 cmH2O, budou způsobilí pro randomizaci buď do vysoké CPAP > 8 cmH2O (experimentální rameno) nebo NIPPV (kontrola paže). Jakmile budou potvrzena kritéria selhání NRS (uvedená na laminované kartě u postele) a způsobilost pro randomizaci, bude subjekt randomizován pomocí elektronické webové zabezpečené platformy (REDCap). Zapsaný subjekt, který bude randomizován do jednoho ze dvou ramen, bude považován za „randomizovaný subjekt“. Výzkumný tým vyplní formulář pro zahájení studie do 24 hodin od randomizace a registrační kartu nahradí nová laminovaná karta s uvedením ramene randomizace a kritérií extubace. Tento formulář bude obsahovat demografické údaje o subjektu, kritéria selhání NRS, která byla splněna a která vedla k randomizaci, a podezření na základní patofyziologický mechanismus selhání NRS.

Budou poskytnuty pokyny pro zahájení a doporučené přírůstky jak vysokých CPAP, tak NIPPV, s ohledem na udržení podobných středních tlaků v dýchacích cestách mezi těmito dvěma režimy (které budou také umístěny u lůžka pacienta u randomizovaných subjektů). Vzhledem ke stávající variabilitě praxe při aplikaci NRS a nedostatku pokynů založených na důkazech, strategie NEBUDOU poskytovat vodítko, pokud jde o každodenní změny v nastavení nebo modalitách, ale spíše poskytují pouze stropní limity a maximální povolené tlaky pro každý NRS. režimu. Mezi rozhraní, která budou povolena, patří buď nosní masky nebo krátké bi-nazální hroty, stejně jako neokluzivní hroty (např. RAM kanyla). Budou však uvedeny limity stropu a maximální povolené tlaky pro každý režim NRS, jak je uvedeno níže:

• Vysoký CPAP - Maximální PEEP: 15 cmH2O
• NIPPV - Maximální (nastavený) PIP: 25 cmH2O; A/NEBO Maximální (nastavený) PEEP: 10 cmH2O; A/NEBO Maximální (vypočtená) MAP: 15 cmH2O

Pokud jsou kritéria selhání NRS splněna i přes eskalující nastavení (s důrazně doporučeným – ale nikoli povinným – minimálním MAP 12 cmH2O), ať už jde o randomizované rameno s vysokým NCPAP nebo NIPPV, lékař bude mít jednu z následujících tří možností:

• Intubace a endotracheální mechanická ventilace
• Eskalace nastavení v rámci randomizované větve za výše zmíněný stropní limit – bude stále považována za selhání přiřazeného režimu
• Použití alternativního režimu NRS (NIV-NAVA nebo NIHFV) - ale žádné křížení

Je třeba poznamenat, že podle uvážení lékařského týmu nemusí být dosaženo maximálního doporučeného nastavení pro každý režim NRS před rozhodnutím o intubaci subjektu. Kromě toho strategie NRS odpovídající randomizačnímu rameni odráží použití NRS kdykoli a kdykoli po randomizaci, dokud není randomizovaný subjekt propuštěn nebo převeden. Rozhodnutí o odstavení na tradiční úrovně NCPAP z obou ramen bude na uvážení lékařského týmu. Konečně, subjektům randomizovaným na konkrétní strategii NEBUDE umožněno přejít do druhé paže až do první intubace. Pacienti mohou být vyřazeni z protokolu studie pouze na základě uvážení ošetřujícího lékaře po první intubaci a důvod musí být předem projednán s PI (A.M.). Ošetřující lékař za pomoci výzkumného asistenta pak vyplní přizpůsobený formulář o porušení protokolu.

Budou prospektivně sledovány dvě hlavní formy porušení protokolu (koordinátorem výzkumu):

1. Použití NIPPV nebo vysoké CPAP > 4 hodiny u zařazeného pacienta mimo randomizaci. Takoví pacienti nebudou zahrnuti do žádné další analýzy klinických výsledků, ale budou se počítat do výsledku proveditelnosti.
2. Pacient s porušením protokolu souvisejícím s křížením; s takovým pacientem se bude zacházet jako se záměrem léčit pro klinické výsledky, ale soubor analýz citlivosti takové pacienty vyloučí (tj. ty, u kterých došlo k porušení protokolu), budou provedeny (viz níže část Analýzy citlivosti).

Hodnocení cerebrální a renální regionální perfuze bude provedeno pomocí blízké infračervené spektroskopie (NIRS) pro všechny subjekty (pouze v místě primární studie) v době randomizace. V době, kdy zapsaný subjekt splní kritéria selhání NRS, budou umístěny svody NIRS a bude zahájeno nahrávání. Perfuze bude hodnocena bezprostředně před randomizací a nepřetržitě po dobu až 7 dnů po randomizaci (nebo intubace, pokud dříve než 7 dnů). To bude provádět výzkumný asistent v ordinačních hodinách a respirační terapeut v noci.

Na konci období studie budou relevantní demografická data a výsledné proměnné pro všechny randomizované subjekty extrahovány z místní databáze kanadské novorozenecké sítě (CNN) (nebo jiné ekvivalentní místní databáze) a z tabulek/elektronických záznamů pacientů koordinátorem výzkumu pomocí přizpůsobený formulář pro sběr dat.

ANALÝZA DAT, STATISTIKA A VÝPOČTY VELIKOSTI VZORKU

Všichni randomizovaní pacienti budou analyzováni na principu „intention-to-treat“. Průměr (SD) nebo Medián (IQR) bude vykazován pro spojité proměnné v závislosti na normalitě dat a procenta budou uvedena pro kategorické proměnné. K porovnání spojitých a kategoriálních proměnných bude použit T-test (nebo Wilcoxonův test pořadí součtu pro nenormálně distribuované proměnné) a Chí-kvadrát test (nebo Fisherův exaktní test, podle potřeby). Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS verze 9.4.

Analýzy citlivosti (pouze pro hlavní sekundární výsledek) založené na následujících proměnných:

Následující 4 sady analýz citlivosti budou provedeny pro sekundární výsledek č. 1 pouze s vyloučením:

1. Pacienti s alespoň jedním porušením protokolu v důsledku přechodu do alternativního ramene studie během 1. týdne po randomizaci
2. Pacienti, u kterých NEBYLA použita minimální MAP 12 cmH2O před selháním neinvazivní podpory alespoň jednou během 1 týdne po randomizaci
3. Pacienti, u kterých selhala porandomizační neinvazivní podpora kvůli nerespirační patologii alespoň jednou během 1 týdne po randomizaci
4. Pacienti zařazeni do studijní intervence pomocí RAM kanyly v době randomizace

Analýzy citlivosti provedeme pouze v případě, že jedna nebo více z výše uvedených výsledků povede k vyloučení ≥ 20 % randomizované kohorty.

Regresní analýzy: Pro tuto pilotní studii nejsou a priori plánovány žádné regresní analýzy.

Údaje o regionální perfuzi pomocí NIRS (pouze z údajů účastníků v místě primární studie) budou porovnány v rámci každého randomizačního ramene (bezprostředně před randomizací a 2 hodiny po randomizaci), jakož i mezi dvěma randomizačními rameny 2 hodiny po randomizaci pomocí párového t- test a nepárové t-testy.

Pro účely této pilotní studie bude vybrán vhodný vzorek 100 subjektů (40 v vedoucí instituci a 20 na místo v dalších 3 centrech). Analýza sekundárních výsledků z této pilotní studie pomůže získat informace o návrhu a velikosti vzorku pro definitivní studii srovnávající vysokou CPAP a NIPPV. Cíle proveditelnosti výsledku byly použity ke stanovení velikosti vzorku na základě metod popsaných Thabane et al.

DATA SAFETY AND MONITORING BOARD (DSMB): DSMB provede dva přezkumy – jeden po přechodu první fáze studie (30 randomizovaných pacientů) a před zahájením druhé fáze, přičemž druhý přezkum proběhne poté, co 40 pacientů byli randomizováni (celkem 70) ve druhé fázi.

Dodatek: Kritéria selhání NRS

• FiO2 >50 % nebo nárůst FiO2 >20 % za ≤12 hodin
• Vysoký CO2 s pH < 7,20 (respirační acidóza) v arteriální nebo kapilární krvi

• Zvýšená dechová práce (s RR >80 tepů/min) po dobu alespoň 10 minut

  o Upravené DOWNESOVO skóre, které má být dokončeno v reálném čase, aby objektivně popsalo složky zvýšené dechové práce

• Záchvaty apnoe/desaturace/bradykardie (>1 vyžadující vakování za 4 hodiny nebo >4/hodinu vyžadující mírnou stimulaci x 4 hodiny)
• Potřeba intubace související s nerespirační patologií, včetně mimo jiné nekrotizující enterokolitidy, septického zhoršení a hemodynamicky významného ductus arteriosus, kde neplatí žádné z výše uvedených kritérií selhání [tato možnost platí pouze pro postrandomizační selhání NRS]