Ikke-invasiv respiratorisk støtte hos præmature spædbørn (NOVEL)

BAGGRUND:

Bronkopulmonal dysplasi (BPD) er den mest almindelige sygelighed ved præmaturitet og rammer op til 40 % af alle præmature spædbørn. Det er uafhængigt forbundet med langvarig lunge- og neuroudviklingssvækkelse og medfører en betydelig omkostning for samfundet. Selvom udviklingen af ​​BPD er multifaktoriel af natur, er endotrakeal mekanisk ventilation (EMV) kendt for at være en væsentlig bidragyder, og strategier, der sigter mod at undgå endotracheal mekanisk ventilation, kan faktisk reducere forekomsten af ​​bronkopulmonal dysplasi.

Brugen af ​​non-invasiv respiratorisk støtte (NRS) er steget i løbet af de sidste årtier i et forsøg på at minimere afhængigheden af ​​endotracheal ventilation og reducere BPD hos præmature nyfødte. Nasal kontinuerligt positivt luftvejstryk (NCPAP) forbliver den prototypiske form for NRS og er mest almindeligt anvendt. En anden almindeligt anvendt modalitet er non-invasiv positiv trykventilation (NIPPV), selvom den ofte er henvist til en "rednings" NRS-tilstand efter svigt af NCPAP. NIPPV efterligner tidevandsvejrtrækning ved at levere "vejrtrækninger" gennem en nasal grænseflade med regelmæssige intervaller og resulterer i højere middelluftvejstryk sammenlignet med NCPAP. På trods af stigningen i brugen af ​​NRS og evidens fra kliniske undersøgelser, der viser effektivitet til at reducere BPD, har resultaterne på befolkningsniveau været temmelig skuffende, med en nylig rapport fra USA, der faktisk viser en stigende tendens i BPD.

I de seneste år, i et forsøg på yderligere at minimere afhængigheden af ​​endotracheal ventilation og BPD, er nogle nye strategier i NRS-brug dukket op. En af disse tilgange er den tidlige brug af NIPPV i stedet for NCPAP, snarere end som en redningstilstand efter fejl i NCPAP. To nylige Cochrane-anmeldelser har evalueret NIPPV som et alternativ til NCPAP og foreslået overlegenhed i forhold til NCPAP Baseret på disse resultater er en række NICU'er begyndt at bruge NIPPV i stedet for NCPAP som standard NRS-tilstand. Der er dog en række metodiske begrænsninger af undersøgelser, der blev inkluderet i disse anmeldelser. For det første tillod de fleste undersøgelser ikke redningsanvendelse af NIPPV i NCPAP-armene, hvilket ikke er repræsentativt for den nuværende kliniske praksis på de fleste NICU'er. For det andet var de gennemsnitlige luftvejstryk i NIPPV vs. NCPAP vidt forskellige, og spørgsmålet er stadig, om det virkelig er mekanismen bag NIPPV eller blot højere middelluftvejstryk, der fører til de overlegne resultater, der er rapporteret. Disse begrænsninger berettiger til overvejelse, fordi det meste af NIPPV-brug ikke er synkroniseret med patienternes respiratoriske indsats, det optimale og sikre spidstryk forbliver ukendt.

En alternativ tilgang, der er dukket op i de senere år, er brugen af ​​høje ende-ekspiratoriske tryk (defineret som tryk > 8 cm H2O) på NCPAP. Fra 2015 var brug af højt NCPAP-tryk kun blevet vedtaget på 5 ud af 28 canadiske neonatale intensivafdelinger (NICU), og McMaster Children's Hospital NICU er i øjeblikket et af kun få canadiske centre, der anvender tryk > 12 cm H2O på NCPAP. Årsagerne til manglen på udbredt brug af højt endeekspiratorisk tryk på NCPAP er ukendte, men kan relateres til de teoretiske bekymringer om ændret systemisk hæmodynamik, herunder nedsat hjertevenøs retur, nedsat venøs dræning af cerebral cirkulation samt potentialet for luft lækagesyndromer såsom pneumothoraces. På den anden side er sådanne høje endeekspiratoriske tryk meget almindeligt og sikkert brugt under endotracheal mekanisk ventilation såvel som under NIPPV. Som sådan kan den selektive anvendelse af høje endeekspiratoriske tryk på NCPAP ikke-invasivt være ganske passende. Imidlertid er brugen af ​​høje endeekspiratoriske tryk på NCPAP i øjeblikket baseret på meget begrænset evidens, og hvorvidt anvendelsen af ​​denne strategi fører til et meningsfuldt fald i afhængigheden af ​​endotracheal ventilation og/eller bronkopulmonal dysplasi er fortsat ukendt. I denne undersøgelse sigter vi mod at sammenligne brugen af ​​NIPPV vs. højt endeekspiratorisk tryk (> 8 cmH2O) på NCPAP efter svigt af NCPAP-brug ved traditionelle tryk (≤ 8 cmH2O) blandt præmature spædbørn. Dette vil være det første prospektive kliniske studie til at evaluere høje endeekspiratoriske tryk på NCPAP, og også den første til at sammenligne NIPPV og NCPAP ved ækvivalente gennemsnitlige luftvejstryk. Hvis høj NCPAP viser sig at være lige så effektiv og sikker som NIPPV, vil det føre til et betydeligt fremskridt i forståelsen af ​​NRS og respiratorisk behandling af ekstremt præmature nyfødte.

MÅL OG HYPOTESE:

At bestemme gennemførligheden af ​​udførelsen af ​​et større og endeligt forsøg, der sammenligner to NRS-strategier (NIPPV vs. højt NCPAP-tryk) hos præmature spædbørn. Derfor foreslås et pilotforsøg for at forberede dette. Vi antager, at gennemførelsen af ​​et endeligt forsøg, der sammenligner disse to NRS-tilstande for at vurdere kliniske resultater, vil være muligt.

METODER:

Forældre til alle patienter med gestationsalder < 29 uger, som ikke opfylder nogen af ​​udelukkelseskriterierne, vil hurtigst muligt blive kontaktet for samtykke af forskningsassistenten. Der vil blive indhentet samtykke inden for de første 72 timer. Forsøgspersoner, hvis forældre giver samtykke EFTER 72 dage, vil stadig være berettigede, så længe der ikke er nogen administration af høj NCPAP eller NIPPV uden for randomisering i mere end 4 sammenhængende timer. En forsøgsperson, for hvem der indhentes samtykke fra forældrene, vil blive betragtet som et "indskrevet emne". Forskningsassistenten vil være ansvarlig for at indikere dette ved at lægge et lamineret kort ved sengekanten og informere både læge- og respirationsterapiteamet.

Tilmeldte forsøgspersoner, der opfylder NRS-fejlkriterier på trods af NCPAP 8 cmH2O, eller som bliver ekstuberet fra invasiv mekanisk ventilation med et middel luftvejstryk >/= 10 cmH2O, vil være berettiget til randomisering til enten høj CPAP > 8 cmH2O (eksperimentel arm) eller NIPPV (kontrol) arm). Når NRS-fejlkriterier (angivet på sengekantens laminerede kort) og randomiseringsberettigelse er bekræftet, vil emnet blive randomiseret ved hjælp af en elektronisk webbaseret sikker platform (REDCap). En tilmeldt forsøgsperson, der bliver randomiseret til en af ​​de to arme, vil blive betragtet som et "randomiseret emne". En undersøgelsesinitieringsformular vil blive udfyldt af forskerholdet inden for 24 timer efter randomisering, og et nyt lamineret kort, der angiver randomiseringsarm og ekstuberingskriterier, vil erstatte tilmeldingskortet. Denne formular vil omfatte demografiske data om emnet, NRS-fejlkriterierne, der blev opfyldt, hvilket førte til randomisering, og den formodede underliggende patofysiologiske mekanisme for NRS-svigt.

Retningslinjer for initiering og anbefalede stigninger af både høj CPAP og NIPPV vil blive tilvejebragt med henblik på at opretholde ens gennemsnitlige luftvejstryk mellem de to tilstande (som også vil blive placeret ved patientens seng hos randomiserede forsøgspersoner). I betragtning af den eksisterende variation af praksis i NRS-anvendelse og mangel på evidensbaserede retningslinjer, vil strategierne IKKE give vejledning med hensyn til daglige ændringer i indstillinger eller modaliteter, men snarere kun give loftgrænser og maksimalt tilladte tryk for hver NRS mode. Grænseflader, der tillades, inkluderer enten næsemasker eller korte bi-nasale spidser, såvel som ikke-okklusive spidser (f.eks. RAM kanyle). Der vil dog blive angivet loftgrænser og maksimalt tilladte tryk for hver NRS-tilstand, som angivet nedenfor:

• Høj CPAP - Maksimal PEEP: 15 cmH2O
• NIPPV - Maksimal (sæt) PIP: 25 cmH2O; OG/ELLER Maksimal (sæt) PEEP: 10 cmH2O; OG/ELLER Maksimum (beregnet) KORT: 15 cmH2O

Hvis NRS-fejlkriterier er opfyldt på trods af eskalerende indstillinger (med et stærkt anbefalet - men ikke påbudt - minimum MAP på 12 cmH2O), hvad enten det er en randomiseret arm med høj NCPAP eller NIPPV, vil klinikeren have en af ​​følgende tre muligheder:

• Intubation og endotracheal mekanisk ventilation
• Eskalering af indstillinger inden for den randomiserede arm ud over den førnævnte loftgrænse - vil stadig blive betragtet som fejl i tildelt tilstand
• Brug af en alternativ tilstand af NRS (NIV-NAVA eller NIHFV) - men ingen crossover

Det skal bemærkes, at de maksimalt anbefalede indstillinger for hver NRS-tilstand ikke behøver at nås før beslutning om at intubere et forsøgsperson, efter det medicinske teams skøn. Ydermere afspejler NRS-strategien svarende til randomiseringsarmen brugen af ​​NRS til enhver tid efter randomisering, indtil et randomiseret individ udskrives eller overføres. Beslutningen om at vænne sig ned til traditionelle NCPAP-niveauer fra begge arme vil være efter det medicinske teams skøn. Endelig vil forsøgspersoner, der er randomiseret til en bestemt strategi, IKKE få lov til at krydse over til den anden arm før den første intubation. Patienter må kun trækkes ud af undersøgelsesprotokollen efter den behandlende læges skøn efter den første intubation, og årsagen skal diskuteres på forhånd med PI (A.M.). En tilpasset protokolovertrædelsesformular vil derefter blive udfyldt af den behandlende læge, faciliteret af forskningsassistenten.

To hovedformer for protokolovertrædelser vil blive sporet fremadrettet (af forskningskoordinator):

1. Brug af NIPPV eller høj CPAP >4 timer hos en indskrevet patient uden for randomisering. Sådanne patienter vil ikke blive inkluderet i nogen yderligere analyse af kliniske resultater, men vil tælle med i gennemførlighedsresultatet.
2. En patient med protokolbrud relateret til cross-over; en sådan patient vil blive behandlet som intention-to-treat for kliniske resultater, men et sæt sensitivitetsanalyser, der ekskluderer sådanne patienter (dvs. dem, der gennemgik protokolbrud), vil blive udført (se afsnittet nedenfor om følsomhedsanalyser).

Vurdering af cerebral og renal regional perfusion vil blive udført ved brug af nær-infrarød spektroskopi (NIRS) for alle forsøgspersoner (kun på det primære undersøgelsessted) på tidspunktet for randomisering. På det tidspunkt, hvor et tilmeldt emne opfylder NRS-fejlkriterierne, vil NIRS-afledningerne blive placeret, og optagelsen påbegyndes. Perfusion vil blive vurderet umiddelbart før og kontinuerligt i op til 7 dage efter randomisering (eller intubation, hvis tidligere end 7 dage). Dette vil blive udført af forskningsassistenten i kontortiden og respiratorterapeuten om natten.

Ved afslutningen af ​​undersøgelsesperioden vil relevante demografiske data og udfaldsvariable for alle randomiserede forsøgspersoner blive udtrukket fra den lokale Canadian Neonatal Network (CNN) database (eller anden tilsvarende lokal database) og fra patientdiagrammer/elektroniske optegnelser af forskningskoordinatoren vha. en skræddersyet dataindsamlingsformular.

DATAANALYSE, STATISTIK OG PRØVESTØRRELSE BEREGNINGER

Alle randomiserede patienter vil blive analyseret efter intention-to-treat princippet. Middelværdi (SD) eller Median (IQR) vil blive rapporteret for kontinuerte variable afhængigt af normaliteten af ​​data, og procenter vil blive rapporteret for kategoriske variable. T-test (eller Wilcoxon rangsumtest for ikke-normalfordelte variable) og Chi-kvadrat-test (eller Fishers eksakte test efter behov) vil blive brugt til at sammenligne kontinuerte og kategoriske variabler, henholdsvis. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS version 9.4.

Følsomhedsanalyser (kun for det primære sekundære resultat) baseret på følgende variable:

Følgende 4 sæt følsomhedsanalyser vil kun blive udført for sekundært resultat #1 ved udelukkelse af:

1. Patienter med mindst én protokolbrud på grund af crossover til alternativ undersøgelsesarm inden for 1. uge efter randomisering
2. Patienter, for hvem et minimum MAP på 12 cmH2O IKKE blev brugt før non-invasiv støttesvigt ved mindst én lejlighed inden for 1. uge efter randomisering
3. Patienter, der mislykkedes efter randomisering af non-invasiv støtte på grund af en ikke-respiratorisk patologi ved mindst én lejlighed inden for 1. uge efter randomisering
4. Patienter placeret på undersøgelsesintervention ved hjælp af RAM-kanyle på tidspunktet for randomisering

Vi udfører kun følsomhedsanalyser, hvis en eller flere af ovenstående resulterer i udelukkelse af ≥20 % af den randomiserede kohorte.

Regressionsanalyser: Der er ikke planlagt regressionsanalyser på forhånd for dette pilotforsøg.

Regionale perfusionsdata ved brug af NIRS (kun fra deltagerdata på det primære undersøgelsessted) vil blive sammenlignet inden for hver randomiseringsarm (umiddelbart før og 2 timer efter randomisering) såvel som mellem de to randomiseringsarme 2 timer efter randomisering ved hjælp af parret t- henholdsvis test og uparrede t-tests.

En bekvemmelighedsprøve på 100 forsøgspersoner (40 på den ledende institution og 20 pr. sted på de andre 3 centre) vil blive udvalgt til formålet med dette pilotforsøg. Analyse af sekundære resultater fra denne pilotundersøgelse vil hjælpe med at informere designet og prøvestørrelsen til et endeligt forsøg, der sammenligner høj CPAP og NIPPV. Gennemførlighedsmålene blev brugt til at bestemme stikprøvestørrelsen, baseret på metoder beskrevet af Thabane et al.

DATASIKKERHED OG OVERVÅGNINGSTAVEL (DSMB): En DSMB vil udføre to gennemgange - en efter overgangen af ​​første fase af undersøgelsen (30 randomiserede patienter) og før påbegyndelse af anden fase, hvor en anden gennemgang finder sted efter 40 patienter har blevet randomiseret (70 i alt) i anden fase.

Bilag: NRS Failure Criteria

• FiO2 >50% eller stigning i FiO2 >20% på ≤12 timer
• Høj CO2 med pH <7,20 (respiratorisk acidose) på arteriel eller kapillær blodgas

• Øget vejrtrækningsarbejde (med RR >80 slag/min) i mindst 10 minutter

  o Ændret DOWNES' score, der skal udfyldes i realtid for objektivt at beskrive komponenter i øget vejrtrækningsarbejde

• Apnø/desaturation/bradykardi-anfald (>1 kræver opsamling i en 4 timers periode eller >4/time der kræver moderat stimulation x 4 timer)
• Behov for intubation relateret til ikke-respiratorisk patologi, herunder men ikke begrænset til nekrotiserende enterocolitis, septisk forringelse og hæmodynamisk signifikant ductus arteriosus, hvor ingen af ​​ovenstående svigtkriterier er gældende [denne mulighed gælder kun for post-randomisering af NRS-svigt]