Nieinwazyjne wspomaganie oddychania u wcześniaków (NOVEL)

TŁO:

Dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD) jest najczęstszą chorobą wcześniaków i dotyka do 40% wszystkich wcześniaków. Jest niezależnie związany z długotrwałym upośledzeniem rozwoju płuc i układu nerwowego oraz wiąże się ze znacznymi kosztami dla społeczeństwa. Chociaż rozwój BPD ma charakter wieloczynnikowy, wiadomo, że mechaniczna wentylacja dotchawicza (EMV) ma znaczący udział, a strategie mające na celu unikanie mechanicznej wentylacji dotchawiczej mogą rzeczywiście zmniejszyć częstość występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej.

Stosowanie nieinwazyjnego wspomagania oddychania (NRS) wzrosło w ciągu ostatnich dziesięcioleci w celu zminimalizowania zależności od wentylacji dotchawiczej i zmniejszenia BPD u wcześniaków. Nosowe ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (NCPAP) pozostaje prototypową formą NRS i jest najczęściej stosowane. Inną powszechnie stosowaną metodą jest nieinwazyjna wentylacja dodatnim ciśnieniem (NIPPV), chociaż często jest relegowana jako „ratunkowy” tryb NRS po niepowodzeniu NCPAP. NIPPV naśladuje oddychanie pływowe, dostarczając „oddechy” przez interfejs nosowy w regularnych odstępach czasu i skutkuje wyższymi średnimi ciśnieniami w drogach oddechowych w porównaniu z NCPAP. Pomimo wzrostu wykorzystania NRS i dowodów z badań klinicznych wykazujących skuteczność w zmniejszaniu BPD, wyniki na poziomie populacji są raczej rozczarowujące, a niedawny raport ze Stanów Zjednoczonych rzeczywiście wskazuje na rosnącą tendencję w BPD.

W ostatnich latach, w celu dalszego zminimalizowania uzależnienia od wentylacji dotchawiczej i BPD, pojawiają się nowe strategie stosowania NRS. Jednym z tych podejść jest wczesne użycie NIPPV zamiast NCPAP, a nie jako trybu ratunkowego po niepowodzeniu NCPAP. W dwóch niedawnych przeglądach Cochrane oceniono NIPPV jako alternatywę dla NCPAP i zasugerowano wyższość nad NCPAP Na podstawie tych wyników wiele oddziałów intensywnej opieki neonatologicznej zaczęło wykorzystywać NIPPV zamiast NCPAP jako domyślny tryb NRS. Istnieje jednak szereg metodologicznych ograniczeń badań, które zostały uwzględnione w tych przeglądach. Po pierwsze, większość badań nie pozwalała na ratunkowe użycie NIPPV w ramionach NCPAP, co nie jest reprezentatywne dla obecnej praktyki klinicznej na większości OIOM-ów. Po drugie, średnie ciśnienia w drogach oddechowych w NIPPV i NCPAP były bardzo różne i pozostaje pytanie, czy to naprawdę mechanizm NIPPV, czy po prostu wyższe średnie ciśnienie w drogach oddechowych prowadzi do lepszych wyników. Te ograniczenia wymagają rozważenia, ponieważ większość zastosowań NIPPV nie jest zsynchronizowana z wysiłkami oddechowymi pacjentów, optymalne i bezpieczne szczytowe ciśnienia pozostają nieznane.

Alternatywnym podejściem, które pojawiło się w ostatnich latach, jest stosowanie wysokich ciśnień końcowo-wydechowych (definiowanych jako ciśnienia > 8 cm H2O) w NCPAP. Od 2015 r. Stosowanie wysokich ciśnień NCPAP zostało przyjęte tylko w 5 z 28 kanadyjskich oddziałów intensywnej terapii noworodków (NICU), a OIOM szpitala dziecięcego McMaster jest obecnie jednym z nielicznych kanadyjskich ośrodków stosujących ciśnienia > 12 cm H2O w NCPAP. Przyczyny braku powszechnego stosowania wysokich ciśnień końcowo-wydechowych w NCPAP są nieznane, ale mogą odnosić się do teoretycznych obaw związanych ze zmienioną hemodynamiką układową, w tym upośledzonym powrotem żylnym serca, zmniejszonym drenażem żylnym krążenia mózgowego, jak również potencjalnym zespoły wycieku, takie jak odma opłucnowa. Z drugiej strony tak wysokie ciśnienia końcowo-wydechowe są bardzo powszechnie i bezpiecznie stosowane podczas wentylacji mechanicznej dotchawiczej, a także podczas NIPPV. W związku z tym selektywne stosowanie wysokich ciśnień końcowo-wydechowych w NCPAP w sposób nieinwazyjny może być całkiem odpowiednie. Jednak stosowanie wysokich ciśnień końcowo-wydechowych w NCPAP jest obecnie oparte na bardzo ograniczonych dowodach i nie wiadomo, czy przyjęcie tej strategii prowadzi do znaczącego zmniejszenia zależności od wentylacji dotchawiczej i / lub dysplazji oskrzelowo-płucnej. W tym badaniu naszym celem jest porównawcza ocena stosowania NIPPV w porównaniu z wysokimi ciśnieniami końcowo-wydechowymi (> 8 cmH2O) na NCPAP po niepowodzeniu stosowania NCPAP przy tradycyjnych ciśnieniach (≤ 8 cmH2O) wśród wcześniaków. Będzie to pierwsze prospektywne badanie kliniczne oceniające wysokie końcowo-wydechowe ciśnienie w NCPAP, a także pierwsze porównujące NIPPV i NCPAP przy równoważnych średnich ciśnieniach w drogach oddechowych. Jeśli okaże się, że wysoki poziom NCPAP jest równie skuteczny i bezpieczny jak NIPPV, doprowadzi to do znacznego postępu w zrozumieniu NRS i zarządzania oddychaniem skrajnie wcześniaków.

CELE I HIPOTEZA:

Aby określić wykonalność przeprowadzenia większego i ostatecznego badania porównującego dwie strategie NRS (NIPPV vs. wysokie ciśnienie NCPAP) u wcześniaków. Dlatego, aby się do tego przygotować, proponuje się przeprowadzenie próby pilotażowej. Stawiamy hipotezę, że przeprowadzenie ostatecznego badania porównującego te dwa tryby NRS w celu oceny wyników klinicznych będzie wykonalne.

METODY:

Rodzice wszystkich pacjentek w wieku ciążowym < 29 tygodni, które nie spełniają żadnego z kryteriów wykluczenia, zostaną poproszeni o zgodę przez asystenta badawczego przy najbliższej okazji. Zgoda będzie wymagana w ciągu pierwszych 72 godzin. Pacjenci, których rodzice wyrażą zgodę PO 72 dniach, nadal będą się kwalifikować, o ile nie zostanie podany wysoki NCPAP lub NIPPV poza randomizacją przez więcej niż 4 ciągłe godziny. Podmiot, w przypadku którego uzyskano zgodę rodziców, będzie uważany za „zarejestrowanego uczestnika”. Asystent naukowy będzie odpowiedzialny za wskazanie tego poprzez umieszczenie laminowanej karty przy łóżku i poinformowanie zarówno zespołu medycznego, jak i zespołu terapii oddechowej.

Zakwalifikowani pacjenci, którzy spełniają kryteria niepowodzenia NRS pomimo NCPAP 8 cmH2O lub są ekstubowani po inwazyjnej wentylacji mechanicznej ze średnim ciśnieniem w drogach oddechowych >/= 10 cmH2O, będą kwalifikować się do randomizacji do grupy z wysokim CPAP > 8 cmH2O (ramię eksperymentalne) lub NIPPV (grupa kontrolna) ramię). Po potwierdzeniu kryteriów niepowodzenia NRS (wskazanych na laminowanej karcie przyłóżkowej) i kwalifikowalności do randomizacji, pacjent zostanie zrandomizowany przy użyciu elektronicznej bezpiecznej platformy internetowej (REDCap). Zarejestrowany pacjent, który zostanie losowo przydzielony do jednej z dwóch grup, zostanie uznany za „osobę zrandomizowaną”. Formularz rozpoczęcia badania zostanie wypełniony przez zespół badawczy w ciągu 24 godzin od randomizacji, a nowa laminowana karta wskazująca ramię kryteriów randomizacji i ekstubacji zastąpi kartę rejestracyjną. Formularz ten będzie zawierał dane demograficzne dotyczące pacjenta, spełnione kryteria niepowodzenia NRS, które doprowadziły do ​​randomizacji, oraz podejrzewany mechanizm patofizjologiczny leżący u podstaw niepowodzenia NRS.

Zostaną dostarczone wytyczne dotyczące rozpoczęcia i zalecane przyrosty zarówno wysokiego CPAP, jak i NIPPV, z myślą o utrzymaniu podobnych średnich ciśnień w drogach oddechowych między tymi dwoma trybami (które zostaną również umieszczone przy łóżku pacjenta u randomizowanych osób). Biorąc pod uwagę istniejącą różnorodność praktyk w stosowaniu NRS i brak wytycznych opartych na dowodach, strategie NIE będą zawierały wskazówek dotyczących codziennych zmian w ustawieniach lub modalnościach, ale raczej zapewnią jedynie limity pułapów i maksymalne dozwolone ciśnienia dla każdego NRS tryb. Interfejsy, które będą dozwolone, obejmują maski nosowe lub krótkie końcówki dwunosowe, a także końcówki niezatykające (np. kaniula RAM). Jednak zostaną podane ograniczenia sufitowe i maksymalne dozwolone ciśnienia dla każdego trybu NRS, jak przedstawiono poniżej:

• Wysoki CPAP — maksymalny PEEP: 15 cmH2O
• NIPPV - Maksimum (ustawione) PIP: 25 cmH2O; I/LUB Maksymalny (ustawiony) PEEP: 10 cmH2O; I/LUB Maksymalna (obliczona) MAP: 15 cmH2O

Jeśli kryteria niepowodzenia NRS zostaną spełnione pomimo eskalacji ustawień (z mocno sugerowanym – ale nie wymaganym – minimalnym MAP wynoszącym 12 cmH2O), niezależnie od tego, czy w randomizowanej grupie wysokiego NCPAP, czy NIPPV, klinicysta będzie miał jedną z następujących trzech opcji:

• Intubacja i wentylacja mechaniczna dotchawicza
• Eskalacja ustawień w ramieniu randomizowanym poza wyżej wymieniony limit pułapu - nadal będzie uważana za niepowodzenie przypisanego trybu
• Korzystanie z alternatywnego trybu NRS (NIV-NAVA lub NIHFV) – ale bez crossovera

Warto zauważyć, że maksymalne zalecane ustawienia dla każdego trybu NRS nie muszą zostać osiągnięte przed podjęciem decyzji o intubacji pacjenta, według uznania zespołu medycznego. Ponadto strategia NRS odpowiadająca ramieniu randomizacji odzwierciedla stosowanie NRS przez cały czas po randomizacji, aż do zwolnienia lub przeniesienia osoby poddanej randomizacji. Decyzja o odstawieniu do tradycyjnych poziomów NCPAP z obu ramion będzie należała do zespołu medycznego. Wreszcie, osoby przydzielone losowo do określonej strategii NIE będą mogły przejść do drugiego ramienia aż do pierwszej intubacji. Pacjenci mogą zostać wycofani z protokołu badania wyłącznie według uznania lekarza prowadzącego po pierwszej intubacji, a przyczyna musi zostać wcześniej omówiona z PI (A.M.). Dostosowany formularz naruszenia protokołu zostanie następnie wypełniony przez lekarza prowadzącego, wspomagany przez asystenta badawczego.

Dwie główne formy naruszeń protokołu będą śledzone prospektywnie (przez koordynatora badań):

1. Stosowanie NIPPV lub wysokiego CPAP >4 godzin u zakwalifikowanego pacjenta poza randomizacją. Tacy pacjenci nie będą uwzględniani w żadnej dalszej analizie wyników klinicznych, ale zostaną uwzględnieni w ocenie wykonalności.
2. Pacjent z naruszeniem protokołu związanym z przejściem; taki pacjent będzie traktowany z zamiarem leczenia pod kątem wyników klinicznych, ale zestaw analiz wrażliwości wykluczających takich pacjentów (tj. te, które zostały naruszone w protokole) zostaną przeprowadzone (patrz sekcja poniżej dotycząca analiz wrażliwości).

Ocena regionalnej perfuzji mózgowej i nerkowej zostanie przeprowadzona przy użyciu spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) u wszystkich pacjentów (tylko w głównym ośrodku badawczym) w czasie randomizacji. W momencie, gdy zapisany pacjent spełni kryteria niepowodzenia NRS, odprowadzenia NIRS zostaną umieszczone i rozpocznie się nagrywanie. Perfuzja będzie oceniana bezpośrednio przed iw sposób ciągły do ​​7 dni po randomizacji (lub intubacji, jeśli wcześniej niż 7 dni). Zostanie to przeprowadzone przez asystenta badawczego w godzinach pracy biura i terapeutę oddechowego w nocy.

Pod koniec okresu badania odpowiednie dane demograficzne i zmienne wynikowe dla wszystkich randomizowanych uczestników zostaną wyodrębnione z lokalnej bazy danych Canadian Neonatal Network (CNN) (lub innej równoważnej lokalnej bazy danych) oraz z kart pacjentów/rejestrów elektronicznych przez koordynatora badań przy użyciu dostosowany formularz zbierania danych.

ANALIZA DANYCH, STATYSTYKI I OBLICZENIA WIELKOŚCI PRÓBY

Wszyscy randomizowani pacjenci zostaną przeanalizowani zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Średnia (SD) lub mediana (IQR) zostanie podana dla zmiennych ciągłych w zależności od normalności danych, a wartości procentowe zostaną podane dla zmiennych kategorycznych. Test t (lub test sumy rang Wilcoxona dla zmiennych o rozkładzie innym niż normalny) i test chi-kwadrat (lub dokładny test Fishera, jeśli jest to właściwe) zostaną użyte do porównania odpowiednio zmiennych ciągłych i kategorycznych. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS w wersji 9.4.

Analizy wrażliwości (tylko dla głównego wyniku drugorzędnego) w oparciu o następujące zmienne:

Poniższe 4 zestawy analiz wrażliwości zostaną przeprowadzone dla drugorzędnego wyniku nr 1 wyłącznie z wykluczeniem:

1. Pacjenci z co najmniej jednym naruszeniem protokołu z powodu przejścia do innego ramienia badania w ciągu 1 tygodnia po randomizacji
2. Pacjenci, u których co najmniej raz w ciągu 1 tygodnia po randomizacji NIE zastosowano minimalnego MAP 12 cmH2O przed niepowodzeniem nieinwazyjnego wsparcia
3. Pacjenci, u których nie powiodło się nieinwazyjne wsparcie po randomizacji z powodu patologii niezwiązanej z układem oddechowym co najmniej raz w ciągu 1 tygodnia po randomizacji
4. Pacjenci objęci interwencją badawczą z użyciem kaniuli RAM w czasie randomizacji

Przeprowadzimy analizy wrażliwości tylko wtedy, gdy co najmniej jedno z powyższych spowoduje wykluczenie ≥20% kohorty z randomizacją.

Analizy regresji: Żadne analizy regresji nie są planowane a priori dla tej próby pilotażowej.

Regionalne dane dotyczące perfuzji za pomocą NIRS (z danych uczestników tylko w głównym ośrodku badawczym) zostaną porównane w obrębie każdego ramienia randomizacji (bezpośrednio przed i 2 godziny po randomizacji), jak również między dwoma ramionami randomizacji 2 godziny po randomizacji przy użyciu sparowanych t- odpowiednio test i niesparowany test t.

Do celów tego badania pilotażowego zostanie wybrana dogodna próba 100 osób (40 w instytucji wiodącej i 20 na ośrodek w pozostałych 3 ośrodkach). Analiza drugorzędnych wyników tego badania pilotażowego pomoże w opracowaniu projektu i wielkości próby do ostatecznego badania porównującego wysoki CPAP i NIPPV. Cele dotyczące wyników wykonalności zostały wykorzystane do określenia wielkości próby, w oparciu o metody opisane przez Thabane i in.

KOMISJA BEZPIECZEŃSTWA DANYCH I MONITORINGU (DSMB): DSMB przeprowadzi dwie oceny – jedną po przejściu do pierwszej fazy badania (30 randomizowanych pacjentów) i przed rozpoczęciem drugiej fazy, z drugą oceną po przejściu 40 pacjentów zostało zrandomizowanych (łącznie 70) w drugiej fazie.

Dodatek: Kryteria awarii NRS

• FiO2 >50% lub wzrost FiO2 >20% w ciągu ≤12 godzin
• Wysoki poziom CO2 przy pH <7,20 (kwasica oddechowa) w gazometrii krwi tętniczej lub włośniczkowej

• Zwiększona praca oddechowa (przy RR >80 bpm) przez co najmniej 10 minut

  o Zmodyfikowany wynik DOWNESa do wypełnienia w czasie rzeczywistym, aby obiektywnie opisać składowe wzmożonej pracy oddechowej

• Napady bezdechu/desaturacji/bradykardii (>1 wymagająca workowania w okresie 4 godzin lub >4/godzina wymagająca umiarkowanej stymulacji x 4 godziny)
• Konieczność intubacji związana z patologią niezwiązaną z układem oddechowym, w tym między innymi z martwiczym zapaleniem jelit, pogorszeniem stanu septycznego i istotnym hemodynamicznie przewodem tętniczym, gdy nie ma zastosowania żadne z powyższych kryteriów niepowodzenia [ta opcja dotyczy wyłącznie niepowodzenia NRS po randomizacji]