Nicht-invasive Atemunterstützung bei Frühgeborenen (NOVEL)

HINTERGRUND:

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste Morbidität bei Frühgeborenen und betrifft bis zu 40 % aller Frühgeborenen. Es ist unabhängig davon mit langfristigen Lungen- und neurologischen Entwicklungsstörungen verbunden und verursacht erhebliche Kosten für die Gesellschaft. Obwohl die Entwicklung von BPD von Natur aus multifaktoriell ist, ist bekannt, dass die endotracheale mechanische Beatmung (EMV) einen wesentlichen Beitrag dazu leistet, und Strategien, die darauf abzielen, die endotracheale mechanische Beatmung zu vermeiden, können tatsächlich das Auftreten von bronchopulmonaler Dysplasie reduzieren.

Der Einsatz von nicht-invasiver Atemunterstützung (NRS) hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen, um die Abhängigkeit von der endotrachealen Beatmung zu minimieren und BPD bei Frühgeborenen zu reduzieren. Nasaler kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (NCPAP) bleibt die prototypische Form von NRS und wird am häufigsten verwendet. Eine andere häufig verwendete Modalität ist die nicht-invasive positive Druckbeatmung (NIPPV), obwohl sie nach einem Versagen von NCPAP oft als „Rettungs“-NRS-Modus degradiert wird. NIPPV ahmt die Atempause nach, indem es in regelmäßigen Abständen "Atemzüge" durch eine Nasenschnittstelle abgibt, und führt im Vergleich zu NCPAP zu höheren mittleren Atemwegsdrücken. Trotz der zunehmenden Verwendung von NRS und Beweisen aus klinischen Studien, die die Wirksamkeit bei der Reduzierung von BPD belegen, waren die Ergebnisse auf Bevölkerungsebene eher enttäuschend, wobei ein kürzlich erschienener Bericht aus den Vereinigten Staaten tatsächlich einen zunehmenden Trend bei BPD zeigt.

In den letzten Jahren sind in dem Bemühen, die Abhängigkeit von endotrachealer Beatmung und BPD weiter zu minimieren, einige neue Strategien für den NRS-Einsatz entstanden. Einer dieser Ansätze ist die frühzeitige Verwendung von NIPPV anstelle von NCPAP und nicht als Rettungsmodus nach einem Versagen von NCPAP. Zwei aktuelle Cochrane-Reviews haben NIPPV als Alternative zu NCPAP bewertet und eine Überlegenheit gegenüber NCPAP vorgeschlagen. Basierend auf diesen Ergebnissen haben eine Reihe von NICUs damit begonnen, NIPPV anstelle von NCPAP als standardmäßigen NRS-Modus zu verwenden. Es gibt jedoch eine Reihe methodischer Einschränkungen der Studien, die in diese Reviews eingeschlossen wurden. Erstens erlaubten die meisten Studien keine Notfallanwendung von NIPPV in den NCPAP-Armen, was für die derzeitige klinische Praxis auf den meisten NICUs nicht repräsentativ ist. Zweitens waren die mittleren Atemwegsdrücke bei NIPPV vs. NCPAP sehr unterschiedlich, und es bleibt die Frage, ob es wirklich der Mechanismus von NIPPV oder einfach ein höherer mittlerer Atemwegsdruck ist, der zu den berichteten besseren Ergebnissen führt. Diese Einschränkungen müssen berücksichtigt werden, da die meisten NIPPV-Anwendungen nicht mit den Atembemühungen der Patienten synchronisiert sind und die optimalen und sicheren Spitzendrücke unbekannt bleiben.

Ein alternativer Ansatz, der sich in den letzten Jahren herausgebildet hat, ist die Verwendung hoher endexspiratorischer Drücke (definiert als Drücke > 8 cm H2O) bei NCPAP. Bis 2015 war die Verwendung hoher NCPAP-Drücke nur auf 5 von 28 kanadischen Neugeborenen-Intensivstationen (NICU) eingeführt worden, und die McMaster Children's Hospital NICU ist derzeit eines der wenigen kanadischen Zentren, die Drücke > 12 cm H2O auf NCPAP anwenden. Die Gründe für den Mangel an weitverbreiteter Verwendung von hohen endexspiratorischen Drücken bei NCPAP sind unbekannt, können sich aber auf die theoretischen Bedenken einer veränderten systemischen Hämodynamik beziehen, einschließlich eines beeinträchtigten venösen Herzrückflusses, einer verringerten venösen Drainage des zerebralen Kreislaufs sowie des Potenzials für Luft Leak-Syndrome wie Pneumothoraces. Andererseits werden solche hohen endexspiratorischen Drücke sehr häufig und sicher während der endotrachealen mechanischen Beatmung sowie während NIPPV verwendet. Daher kann die selektive Verwendung von hohen endexspiratorischen Drücken auf NCPAP nicht-invasiv durchaus angemessen sein. Die Verwendung von hohen endexspiratorischen Drücken bei NCPAP basiert jedoch derzeit auf sehr begrenzter Evidenz, und ob die Anwendung dieser Strategie zu einer signifikanten Verringerung der Abhängigkeit von endotrachealer Beatmung und/oder bronchopulmonaler Dysplasie führt, bleibt unbekannt. In dieser Studie zielen wir darauf ab, die Verwendung von NIPPV im Vergleich zu hohen endexspiratorischen Drücken (> 8 cmH2O) bei NCPAP nach Versagen der NCPAP-Anwendung bei herkömmlichen Drücken (≤ 8 cmH2O) bei Frühgeborenen zu bewerten. Dies wird die erste prospektive klinische Studie sein, die hohe endexspiratorische Drücke bei NCPAP bewertet, und auch die erste, die NIPPV und NCPAP bei äquivalenten mittleren Atemwegsdrücken vergleicht. Wenn sich herausstellt, dass ein hoher NCPAP genauso wirksam und sicher ist wie NIPPV, wird dies zu einem signifikanten Fortschritt im Verständnis von NRS und dem respiratorischen Management von extrem frühgeborenen Neugeborenen führen.

ZIELE UND HYPOTHESE:

Bestimmung der Durchführbarkeit der Durchführung einer größeren und endgültigen Studie zum Vergleich zweier NRS-Strategien (NIPPV vs. hoher NCPAP-Druck) bei Frühgeborenen. Zur Vorbereitung wird daher ein Pilotversuch vorgeschlagen. Wir gehen davon aus, dass die Durchführung einer endgültigen Studie zum Vergleich dieser beiden NRS-Modi zur Bewertung der klinischen Ergebnisse machbar sein wird.

METHODEN:

Eltern aller Patientinnen mit einem Gestationsalter < 29 Wochen, die keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der wissenschaftlichen Mitarbeiterin zum frühestmöglichen Zeitpunkt um ihre Zustimmung gebeten. Die Zustimmung wird innerhalb der ersten 72 Stunden eingeholt. Probanden, deren Eltern NACH 72 Tagen ihre Zustimmung erteilen, sind weiterhin förderfähig, solange außerhalb der Randomisierung keine Verabreichung von hohem NCPAP oder NIPPV für mehr als 4 aufeinanderfolgende Stunden erfolgt. Ein Proband, für den die Zustimmung der Eltern eingeholt wurde, gilt als „eingeschriebener Proband“. Der wissenschaftliche Mitarbeiter ist dafür verantwortlich, dies anzuzeigen, indem er eine laminierte Karte am Krankenbett auslegt und sowohl das medizinische als auch das Atemtherapieteam informiert.

Eingeschriebene Probanden, die die NRS-Versagenskriterien trotz NCPAP 8 cmH2O erfüllen oder von einer invasiven mechanischen Beatmung mit einem mittleren Atemwegsdruck von >/= 10 cmH2O extubiert werden, kommen für eine Randomisierung auf entweder hohes CPAP > 8 cmH2O (experimenteller Arm) oder NIPPV (Kontrolle) infrage Arm). Sobald die NRS-Versagenskriterien (auf der laminierten Karte am Krankenbett angegeben) und die Randomisierungsberechtigung bestätigt sind, wird der Proband unter Verwendung einer elektronischen webbasierten sicheren Plattform (REDCap) randomisiert. Ein eingeschriebenes Subjekt, das einem der beiden Arme zugeteilt wird, wird als „randomisiertes Subjekt“ betrachtet. Ein Studieneinleitungsformular wird vom Forschungsteam innerhalb von 24 Stunden nach der Randomisierung ausgefüllt, und eine neue laminierte Karte mit Angabe des Randomisierungsarms und der Extubationskriterien ersetzt die Registrierungskarte. Dieses Formular enthält demografische Daten über den Probanden, die erfüllten NRS-Versagenskriterien, die zur Randomisierung geführt haben, und den vermuteten zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismus für das NRS-Versagen.

Es werden Richtlinien für den Beginn und empfohlene Inkremente von sowohl hohem CPAP als auch NIPPV bereitgestellt, um ähnliche mittlere Atemwegsdrücke zwischen den beiden Modi aufrechtzuerhalten (die bei randomisierten Probanden auch am Bett des Patienten platziert werden). Angesichts der bestehenden Variabilität der Praxis bei der NRS-Anwendung und des Fehlens evidenzbasierter Richtlinien bieten die Strategien KEINE Anleitung in Bezug auf tägliche Änderungen der Einstellungen oder Modalitäten, sondern geben nur Obergrenzen und maximal zulässige Drücke für jede NRS an Modus. Zulässige Schnittstellen sind entweder Nasenmasken oder kurze bi-nasale Prongs sowie nicht okklusive Prongs (z. RAM-Kanüle). Es werden jedoch Obergrenzen und maximal zulässige Drücke für jeden NRS-Modus bereitgestellt, wie unten beschrieben:

• Hohes CPAP – Maximaler PEEP: 15 cmH2O
• NIPPV - Maximaler (eingestellter) PIP: 25 cmH2O; UND/ODER Maximaler (eingestellter) PEEP: 10 cmH2O; UND/ODER Maximaler (berechneter) MAP: 15 cmH2O

Wenn die NRS-Versagenskriterien trotz eskalierender Einstellungen (mit einem dringend empfohlenen – aber nicht vorgeschriebenen – minimalen MAP von 12 cmH2O) erfüllt werden, unabhängig davon, ob es sich um einen randomisierten Arm mit hohem NCPAP oder NIPPV handelt, hat der Arzt eine der folgenden drei Optionen:

• Intubation und endotracheale Beatmung
• Eine Eskalation der Einstellungen innerhalb des randomisierten Arms über die oben genannte Obergrenze hinaus – wird immer noch als Versagen des zugewiesenen Modus betrachtet
• Verwendung eines alternativen Modus von NRS (NIV-NAVA oder NIHFV) – aber kein Crossover

Zu beachten ist, dass die maximal empfohlenen Einstellungen für jeden NRS-Modus nach Ermessen des medizinischen Teams nicht erreicht werden müssen, bevor entschieden wird, einen Probanden zu intubieren. Darüber hinaus spiegelt die NRS-Strategie, die dem Randomisierungsarm entspricht, die Verwendung von NRS zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung wider, bis ein randomisierter Proband entlassen oder verlegt wird. Die Entscheidung, von beiden Armen auf traditionelle NCPAP-Spiegel zu entwöhnen, liegt im Ermessen des medizinischen Teams. Schließlich dürfen Probanden, die für eine bestimmte Strategie randomisiert wurden, bis zur ersten Intubation NICHT zum anderen Arm wechseln. Ein Ausschluss aus dem Studienprotokoll ist nur nach Ermessen des behandelnden Arztes nach der ersten Intubation möglich und muss vorab mit dem PI (AM) begründet werden. Anschließend wird vom behandelnden Arzt unter Anleitung des Forschungsassistenten ein individuelles Protokollverletzungsformular ausgefüllt.

Zwei Hauptformen von Protokollverstößen werden prospektiv verfolgt (vom Forschungskoordinator):

1. Verwendung von NIPPV oder hohem CPAP >4 Stunden bei einem aufgenommenen Patienten außerhalb der Randomisierung. Solche Patienten werden in keiner weiteren Analyse der klinischen Ergebnisse eingeschlossen, werden aber für das Durchführbarkeitsergebnis berücksichtigt.
2. Ein Patient mit Protokollverletzung im Zusammenhang mit Cross-Over; ein solcher Patient wird für klinische Ergebnisse als Behandlungsabsicht behandelt, aber eine Reihe von Sensitivitätsanalysen, die solche Patienten ausschließen (d. h. diejenigen, die einen Protokollverstoß erlitten haben) durchgeführt (siehe Abschnitt unten über Sensitivitätsanalysen).

Die Beurteilung der zerebralen und renalen regionalen Durchblutung wird zum Zeitpunkt der Randomisierung für alle Probanden (nur am primären Studienort) unter Verwendung von Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) durchgeführt. Zu dem Zeitpunkt, an dem ein aufgenommener Proband die NRS-Versagenskriterien erfüllt, werden die NIRS-Elektroden platziert und die Aufzeichnung eingeleitet. Die Perfusion wird unmittelbar vor und kontinuierlich bis zu 7 Tage nach der Randomisierung (oder Intubation, falls früher als 7 Tage) beurteilt. Dies wird während der Sprechzeiten von der wissenschaftlichen Mitarbeiterin und nachts vom Atemtherapeuten durchgeführt.

Am Ende des Studienzeitraums werden relevante demografische Daten und Ergebnisvariablen für alle randomisierten Probanden aus der lokalen Canadian Neonatal Network (CNN)-Datenbank (oder einer anderen gleichwertigen lokalen Datenbank) und aus Patientenakten/elektronischen Aufzeichnungen durch den Forschungskoordinator extrahiert ein angepasstes Datenerfassungsformular.

DATENANALYSE, STATISTIK UND PROBENUMFANGBERECHNUNGEN

Alle randomisierten Patienten werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip analysiert. Mittelwert (SD) oder Median (IQR) werden je nach Normalität der Daten für kontinuierliche Variablen ausgegeben, und Prozentsätze werden für kategoriale Variablen ausgegeben. Der T-Test (oder Wilcoxon-Rangsummentest für nicht normalverteilte Variablen) und der Chi-Quadrat-Test (oder der exakte Test nach Fisher, je nach Bedarf) werden verwendet, um kontinuierliche bzw. kategoriale Variablen zu vergleichen. Alle Analysen werden mit SAS Version 9.4 durchgeführt.

Sensitivitätsanalysen (nur für das sekundäre Hauptergebnis) basierend auf den folgenden Variablen:

Die folgenden 4 Sätze von Sensitivitätsanalysen werden nur für das sekundäre Ergebnis Nr. 1 durchgeführt, indem Folgendes ausgeschlossen wird:

1. Patienten mit mindestens einer Protokollverletzung aufgrund von Wechsel in einen anderen Studienarm innerhalb der 1. Woche nach der Randomisierung
2. Patienten, bei denen ein minimaler MAP von 12 cmH2O vor dem Versagen der nicht-invasiven Unterstützung mindestens einmal innerhalb der 1. Woche nach der Randomisierung NICHT verwendet wurde
3. Patienten, bei denen die nicht-invasive Unterstützung nach der Randomisierung aufgrund einer nicht respiratorischen Pathologie mindestens einmal innerhalb der ersten Woche nach der Randomisierung fehlgeschlagen ist
4. Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung einer Studienintervention mit RAM-Kanüle unterzogen wurden

Wir führen nur dann Sensitivitätsanalysen durch, wenn einer oder mehrere der oben genannten Punkte zum Ausschluss von ≥ 20 % der randomisierten Kohorte führen.

Regressionsanalysen: Für diesen Pilotversuch sind a priori keine Regressionsanalysen geplant.

Regionale Perfusionsdaten unter Verwendung von NIRS (aus Teilnehmerdaten nur am primären Studienstandort) werden innerhalb jedes Randomisierungsarms (unmittelbar vor und 2 Stunden nach der Randomisierung) sowie zwischen den beiden Randomisierungsarmen 2 Stunden nach der Randomisierung unter Verwendung von gepaarten t- Test bzw. ungepaarte t-Tests.

Für diesen Pilotversuch wird eine zweckmäßige Stichprobe von 100 Probanden (40 an der federführenden Institution und 20 pro Standort an den anderen 3 Zentren) ausgewählt. Die Analyse sekundärer Ergebnisse aus dieser Pilotstudie wird dazu beitragen, das Design und die Stichprobengröße für eine endgültige Studie zum Vergleich von hohem CPAP und NIPPV zu informieren. Die Machbarkeitsziele wurden verwendet, um die Stichprobengröße zu bestimmen, basierend auf den von Thabane et al.

DATA SAFETY AND MONITORING BOARD (DSMB): Ein DSMB führt zwei Überprüfungen durch – eine nach dem Übergang der ersten Phase der Studie (30 randomisierte Patienten) und vor Beginn der zweiten Phase, wobei eine zweite Überprüfung nach 40 Patienten erfolgt in der zweiten Phase randomisiert (insgesamt 70).

Anhang: NRS-Fehlerkriterien

• FiO2 >50 % oder FiO2-Anstieg >20 % in ≤12 Stunden
• Hohes CO2 mit pH < 7,20 (respiratorische Azidose) im arteriellen oder kapillaren Blutgas

• Erhöhte Atemarbeit (mit RR >80 bpm) für mindestens 10 Minuten

  o Modifizierter DOWNES-Score, der in Echtzeit ausgefüllt werden muss, um Komponenten der erhöhten Atemarbeit objektiv zu beschreiben

• Apnoe-/Entsättigungs-/Bradykardie-Zauber (>1, die eine Beutelbildung in einem Zeitraum von 4 Stunden erfordern, oder >4/Stunde, die eine moderate Stimulation x 4 Stunden erfordern)
• Notwendigkeit einer Intubation im Zusammenhang mit nicht respiratorischer Pathologie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf nekrotisierende Enterokolitis, septische Verschlechterung und hämodynamisch signifikanten Ductus arteriosus, wenn keines der oben genannten Versagenskriterien zutrifft [diese Option gilt nur für NRS-Versagen nach Randomisierung]