Supporto respiratorio non invasivo nei neonati pretermine (NOVEL)

SFONDO:

La displasia broncopolmonare (BPD) è la morbilità più comune della prematurità e colpisce fino al 40% di tutti i neonati prematuri. È indipendentemente associato a compromissione polmonare e dello sviluppo neurologico a lungo termine e conferisce un costo significativo alla società. Sebbene lo sviluppo della BPD sia di natura multifattoriale, è noto che la ventilazione meccanica endotracheale (EMV) contribuisce in modo significativo e le strategie volte ad evitare la ventilazione meccanica endotracheale possono effettivamente ridurre l'incidenza della displasia broncopolmonare.

L'uso del supporto respiratorio non invasivo (NRS) è aumentato negli ultimi decenni nel tentativo di ridurre al minimo la dipendenza dalla ventilazione endotracheale e ridurre la BPD nei neonati prematuri. La pressione positiva continua nasale delle vie aeree (NCPAP) rimane la forma prototipica di NRS ed è più comunemente utilizzata. Un'altra modalità comunemente utilizzata è la ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIPPV), sebbene sia spesso relegata come modalità NRS di "salvataggio" a seguito del fallimento di NCPAP. La NIPPV imita la respirazione corrente erogando "respiri" attraverso un'interfaccia nasale a intervalli regolari e si traduce in pressioni medie delle vie aeree più elevate rispetto alla NCPAP. Nonostante l'aumento dell'uso di NRS e le prove degli studi clinici che dimostrano l'efficacia nella riduzione della BPD, i risultati a livello di popolazione sono stati piuttosto deludenti, con un recente rapporto dagli Stati Uniti che mostra effettivamente una tendenza all'aumento della BPD.

Negli ultimi anni, nel tentativo di minimizzare ulteriormente la dipendenza dalla ventilazione endotracheale e dalla BPD, stanno emergendo alcune nuove strategie nell'uso della NRS. Uno di questi approcci è l'uso precoce della NIPPV al posto della NCPAP, piuttosto che come modalità di salvataggio dopo il fallimento della NCPAP. Due recenti revisioni Cochrane hanno valutato la NIPPV come alternativa alla NCPAP e suggerito la superiorità rispetto alla NCPAP Sulla base di questi risultati, un certo numero di UTIN ha iniziato a utilizzare la NIPPV al posto della NCPAP come modalità NRS predefinita. Tuttavia, ci sono una serie di limiti metodologici degli studi che sono stati inclusi in queste revisioni. In primo luogo, la maggior parte degli studi non ha consentito l'uso di salvataggio della NIPPV nei bracci NCPAP, il che non è rappresentativo dell'attuale pratica clinica nella maggior parte delle UTIN. In secondo luogo, le pressioni medie delle vie aeree nella NIPPV rispetto alla NCPAP erano molto diverse e resta da chiedersi se sia veramente il meccanismo della NIPPV o semplicemente una pressione media delle vie aeree più elevata a portare agli esiti superiori riportati. Queste limitazioni meritano considerazione perché la maggior parte dell'uso della NIPPV non è sincronizzata con gli sforzi respiratori dei pazienti, le pressioni di picco ottimali e sicure rimangono sconosciute.

Un approccio alternativo che è emerso negli ultimi anni è l'uso di alte pressioni di fine espirazione (definite come pressioni > 8 cm H2O) su NCPAP. A partire dal 2015, l'uso di alte pressioni NCPAP era stato adottato solo in 5 delle 28 unità di terapia intensiva neonatale (NICU) canadesi e il McMaster Children's Hospital NICU è attualmente uno dei pochi centri canadesi che impiegano pressioni > 12 cm H2O su NCPAP. Le ragioni della mancanza di un uso diffuso delle alte pressioni di fine espirazione su NCPAP sono sconosciute, ma possono riguardare le preoccupazioni teoriche dell'emodinamica sistemica alterata, tra cui un ritorno venoso cardiaco compromesso, un ridotto drenaggio venoso della circolazione cerebrale e il potenziale di aria sindromi da perdita come pneumotorace. D'altra parte, pressioni di fine espirazione così elevate sono utilizzate molto comunemente e in modo sicuro durante la ventilazione meccanica endotracheale, così come durante la NIPPV. Pertanto, l'uso selettivo di alte pressioni di fine espirazione su NCPAP in modo non invasivo può essere del tutto appropriato. Tuttavia, l'uso di pressioni di fine espirazione elevate su NCPAP è attualmente basato su prove molto limitate e se l'adozione di questa strategia porti a un calo significativo della dipendenza dalla ventilazione endotracheale e/o dalla displasia broncopolmonare rimane sconosciuto. In questo studio, miriamo a valutare comparativamente l'uso di NIPPV rispetto a pressioni di fine espirazione elevate (> 8 cmH2O) su NCPAP dopo il fallimento dell'uso di NCPAP a pressioni tradizionali (≤ 8 cmH2O) tra i neonati prematuri. Questo sarà il primo studio clinico prospettico a valutare le alte pressioni di fine espirazione su NCPAP e anche il primo a confrontare NIPPV e NCPAP a pressioni medie equivalenti delle vie aeree. Se un NCPAP elevato si dimostrerà efficace e sicuro quanto la NIPPV, ciò porterà a un significativo progresso nella comprensione della NRS e nella gestione respiratoria dei neonati estremamente prematuri.

OBIETTIVI E IPOTESI:

Determinare la fattibilità della conduzione di uno studio più ampio e definitivo confrontando due strategie NRS (NIPPV vs. alte pressioni NCPAP) nei neonati prematuri. Pertanto, per prepararsi a questo, si propone una sperimentazione pilota. Ipotizziamo che la conduzione di uno studio definitivo che confronti queste due modalità NRS per valutare i risultati clinici sarà fattibile.

METODI:

I genitori di tutti i pazienti con età gestazionale <29 settimane che non soddisfano nessuno dei criteri di esclusione saranno contattati per il consenso dall'assistente di ricerca alla prima occasione. Il consenso sarà richiesto entro le prime 72 ore. I soggetti i cui genitori forniscono il consenso DOPO 72 giorni saranno ancora idonei, a condizione che non vi sia somministrazione di NCPAP o NIPPV elevati al di fuori della randomizzazione per più di 4 ore continue. Un soggetto per il quale si ottiene il consenso dei genitori sarà considerato un "soggetto iscritto". L'assistente di ricerca sarà responsabile di indicarlo posizionando una scheda plastificata accanto al letto e informando sia il team medico che quello di terapia respiratoria.

I soggetti arruolati che soddisfano i criteri di fallimento della NRS nonostante NCPAP 8 cmH2O o vengono estubati dalla ventilazione meccanica invasiva con una pressione media delle vie aeree >/= 10 cmH2O saranno idonei per la randomizzazione a CPAP elevata > 8 cmH2O (braccio sperimentale) o NIPPV (controllo braccio). Una volta confermati i criteri di fallimento NRS (indicati sulla scheda laminata al posto letto) e l'idoneità alla randomizzazione, il soggetto verrà randomizzato utilizzando una piattaforma elettronica sicura basata sul web (REDCap). Un soggetto arruolato che viene randomizzato in uno dei due bracci sarà considerato un "soggetto randomizzato". Un modulo di inizio dello studio sarà completato dal team di ricerca entro 24 ore dalla randomizzazione e una nuova scheda laminata indicante il braccio di randomizzazione e i criteri di estubazione sostituirà la scheda di iscrizione. Questo modulo includerà dati demografici sul soggetto, i criteri di fallimento NRS che sono stati soddisfatti che hanno portato alla randomizzazione e il sospetto meccanismo patofisiologico sottostante per il fallimento NRS.

Saranno fornite le linee guida per l'inizio e gli incrementi raccomandati sia di CPAP alto che di NIPPV, con l'obiettivo di mantenere pressioni medie delle vie aeree simili tra le due modalità (che saranno anche collocate al letto del paziente in soggetti randomizzati). Data l'attuale variabilità della pratica nell'applicazione delle NRS e la mancanza di linee guida basate sull'evidenza, le strategie NON forniranno una guida per quanto riguarda i cambiamenti quotidiani nelle impostazioni o nelle modalità, ma piuttosto forniranno solo limiti massimi e pressioni massime consentite per ogni NRS modalità. Le interfacce consentite includono maschere nasali o cannule binasali corte, nonché cannule non occlusive (ad es. cannula RAM). Tuttavia, verranno forniti i limiti massimi e le pressioni massime consentite per ciascuna modalità NRS, come delineato di seguito:

• CPAP alta - PEEP massima: 15 cmH2O
• NIPPV - PIP massimo (impostato): 25 cmH2O; E/O PEEP massima (impostata): 10 cmH2O; E/O MAP massima (calcolata): 15 cmH2O

Se i criteri di fallimento della NRS vengono soddisfatti nonostante le impostazioni di escalation (con una MAP minima fortemente suggerita, ma non obbligatoria, di 12 cmH2O) indipendentemente dal fatto che si tratti di un braccio randomizzato di NCPAP elevato o di NIPPV, il medico avrà una delle seguenti tre opzioni:

• Intubazione e ventilazione meccanica endotracheale
• L'escalation delle impostazioni all'interno del braccio randomizzato oltre il suddetto limite massimo sarà comunque considerata un'interruzione della modalità assegnata
• Uso di una modalità alternativa di NRS (NIV-NAVA o NIHFV) - ma nessun crossover

Da notare che non è necessario raggiungere le impostazioni massime consigliate per ciascuna modalità NRS prima della decisione di intubare un soggetto, a discrezione del team medico. Inoltre, la strategia NRS corrispondente al braccio di randomizzazione riflette l'uso della NRS in qualsiasi momento dopo la randomizzazione fino a quando un soggetto randomizzato non viene dimesso o trasferito. La decisione di svezzare ai livelli NCPAP tradizionali da entrambi i bracci sarà a discrezione del team medico. Infine, i soggetti randomizzati a una particolare strategia NON potranno passare all'altro braccio fino alla prima intubazione. I pazienti possono essere esclusi dal protocollo di studio solo a discrezione del medico curante dopo la prima intubazione, e il motivo deve essere discusso preventivamente con il PI (A.M.). Un modulo di violazione del protocollo personalizzato sarà quindi compilato dal medico curante, facilitato dall'assistente alla ricerca.

Due principali forme di violazioni del protocollo saranno tracciate in modo prospettico (dal coordinatore della ricerca):

1. Uso di NIPPV o CPAP elevato >4 ore in un paziente arruolato al di fuori della randomizzazione. Tali pazienti non saranno inclusi in alcuna ulteriore analisi degli esiti clinici, ma conteranno per l'esito di fattibilità.
2. Un paziente con violazione del protocollo correlata al crossover; tale paziente sarà trattato come intenzione di trattare per gli esiti clinici, ma una serie di analisi di sensibilità che escludono tali pazienti (ad es. quelli che hanno subito una violazione del protocollo) verranno condotti (vedere la sezione successiva sulle analisi di sensibilità).

La valutazione della perfusione regionale cerebrale e renale verrà eseguita utilizzando la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) per tutti i soggetti (solo presso il sito di studio primario) al momento della randomizzazione. Nel momento in cui un soggetto arruolato soddisfa i criteri di fallimento NRS, verranno posizionati gli elettrocateteri NIRS e verrà avviata la registrazione. La perfusione verrà valutata immediatamente prima e continuamente fino a 7 giorni dopo la randomizzazione (o l'intubazione se prima di quei 7 giorni). Questo sarà condotto dall'assistente di ricerca durante l'orario d'ufficio e dal terapista respiratorio di notte.

Alla fine del periodo di studio, i dati demografici rilevanti e le variabili di esito per tutti i soggetti randomizzati saranno estratti dal database locale del Canadian Neonatal Network (CNN) (o altro database locale equivalente) e dalle cartelle cliniche/documenti elettronici del coordinatore della ricerca utilizzando un modulo di raccolta dati personalizzato.

ANALISI DEI DATI, STATISTICA E CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

Tutti i pazienti randomizzati saranno analizzati utilizzando il principio dell'intenzione di trattare. La media (SD) o la mediana (IQR) verrà riportata per le variabili continue a seconda della normalità dei dati e le percentuali verranno riportate per le variabili categoriali. Il test T (o test della somma dei ranghi di Wilcoxon per variabili non distribuite normalmente) e il test Chi-quadro (o test esatto di Fisher a seconda dei casi) saranno utilizzati per confrontare rispettivamente variabili continue e categoriali. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SAS versione 9.4.

Analisi di sensitività (solo per l'outcome secondario principale) basate sulle seguenti variabili:

Le seguenti 4 serie di analisi di sensibilità saranno condotte solo per l'esito secondario n. 1 escludendo:

1. Pazienti con almeno una violazione del protocollo dovuta al passaggio a un braccio di studio alternativo entro la prima settimana dopo la randomizzazione
2. Pazienti per i quali NON è stata utilizzata una MAP minima di 12 cmH2O prima del fallimento del supporto non invasivo in almeno un'occasione entro la 1a settimana post-randomizzazione
3. Pazienti che hanno fallito il supporto non invasivo post-randomizzazione a causa di una patologia non respiratoria in almeno un'occasione entro la prima settimana post-randomizzazione
4. Pazienti sottoposti a intervento di studio utilizzando la cannula RAM al momento della randomizzazione

Effettueremo analisi di sensibilità solo se uno o più dei suddetti risultati comporta l'esclusione di ≥20% della coorte randomizzata.

Analisi di regressione: nessuna analisi di regressione è pianificata a priori per questo studio pilota.

I dati di perfusione regionale utilizzando NIRS (dai dati dei partecipanti solo presso il sito di studio primario) saranno confrontati all'interno di ciascun braccio di randomizzazione (immediatamente prima e 2 ore dopo la randomizzazione) nonché tra i due bracci di randomizzazione 2 ore dopo la randomizzazione utilizzando t- rispettivamente test e test t non appaiati.

Verrà scelto un campione di convenienza di 100 soggetti (40 presso l'istituto principale e 20 per sito presso gli altri 3 centri) ai fini di questa sperimentazione pilota. L'analisi degli esiti secondari di questo studio pilota contribuirà a definire il disegno e la dimensione del campione per uno studio definitivo che confronti CPAP elevato e NIPPV. Gli obiettivi dei risultati di fattibilità sono stati utilizzati per determinare la dimensione del campione, sulla base dei metodi descritti da Thabane et al.

COMITATO PER LA SICUREZZA DEI DATI E IL MONITORAGGIO (DSMB): Un DSMB eseguirà due revisioni: una dopo la transizione della prima fase dello studio (30 pazienti randomizzati) e prima dell'inizio della seconda fase, con una seconda revisione che avverrà dopo che 40 pazienti hanno stati randomizzati (70 in totale) nella seconda fase.

Appendice: criteri di fallimento NRS

• FiO2 >50% o aumento della FiO2 >20% in ≤12 ore
• Elevata CO2 con pH <7,20 (acidosi respiratoria) all'emogasanalisi arteriosa o capillare

• Aumento del lavoro respiratorio (con RR >80 bpm) per almeno 10 minuti

  o Punteggio DOWNES modificato da completare in tempo reale per descrivere oggettivamente i componenti dell'aumento del lavoro respiratorio

• Incantesimi di apnea/desaturazione/bradicardia (>1 che richiedono insaccamento in un periodo di 4 ore o >4/ora che richiedono stimolazione moderata x 4 ore)
• Necessità di intubazione correlata a patologia non respiratoria inclusi ma non limitati a enterocolite necrotizzante, deterioramento settico e dotto arterioso emodinamicamente significativo dove nessuno dei criteri di fallimento di cui sopra è applicabile [questa opzione è applicabile solo al fallimento NRS post-randomizzazione]