시스플라틴 부적격 진행성 요로상피암에 대한 1차 요법으로서 카보잔티닙 + 펨브롤리주맙 (PemCab)

사전심사 자격

• 18세 이상의 남성 또는 여성 피험자.
• 임상적으로 피험자는 요로상피 진단 절차(신선 연조직 생검 또는 TURBT)의 후보입니다.
• 대상체는 관문 억제제를 사용하는 면역 요법으로 치료를 고려하기 위한 일반적인 의학적 기준을 충족합니다.

치료 포함 기준:

• 조직학적으로 입증된 이행 세포 또는 요로상피암.

• 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자는 다음 중 하나를 충족해야 합니다.

  • 시스플라틴 함유 화학요법에 적합하지 않고 종양이 PD-L1을 발현하는 환자(FDA 승인 테스트에 의해 결정된 조합 양성 점수(CPS) ≥ 10), 또는
  • PD-L1 상태와 관계없이 백금 함유 화학 요법에 적합하지 않은 환자.
• 전이성(모든 N+ 또는 M1) 또는 국소적으로 진행된 절제 불가능한(T4bN0) 질병.
• 측정 가능한 질병은 RECIST v1.1에 의해 결정된 대로 필요합니다.
• 수행 상태 ECOG 0-2

• 다음 중 1개 이상에 근거한 시스플라틴 부적격:

  • 추정 크레아티닌 청소율 ≥30 ~ <60 ml/min(Cockcroft-Gault 공식)
  • ECOG PS>1
  • 청력 상실
  • 기준선 신경병증 > 1등급.
  • 환자 거부
• 정보에 입각한 동의서에 서명한 날을 기준으로 18세 이상이어야 합니다.
• 혈청 알부민 ≥ 2.8g/dl
• 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤ 3 × 정상 상한(ULN). 문서화된 뼈 전이가 있는 ALP ≤ 5 × ULN.
• 가임기 여성 선별검사에서 음성 혈청 또는 소변 임신 검사.
• 임신 위험이 존재하는 경우, 연구 기간 내내 그리고 마지막 펨브롤리주맙 치료 투여 후 최소 120일 동안 남성 및 여성 피험자 모두에게 매우 효과적인 피임.
• 이전 수술, 방사선 요법 또는 기타 항신생물 요법의 부작용에서 등급 ≤ 2로 회복되었어야 합니다. 등급 ≤ 2로 회복되지 않은 경우, 이는 이전 수술 및/또는 방사선 요법과 관련된 비가역적 부작용(예: 요실금)으로 간주되어야 합니다. 또는 성기능 장애) 조사자의 임상적 판단에 따름.
• AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고/않거나 보조 요법에서 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 ≤ 등급 2 CTCAE v5로의 회복. 탈모증, 감각 신경병증 등급 ≤ 2, 또는 연구자의 판단에 기초하여 안전 위험을 구성하지 않는 기타 등급 ≤ 2는 허용 가능합니다.
• 임의의 방사선 요법의 마지막 용량 > 연구 치료의 첫 번째 용량 2주 전.
• 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있고 연방 및 기관 지침을 준수하는 승인된 동의 양식에 기꺼이 서명할 수 있습니다.
• 프로토콜에 정의된 적절한 기관 기능

제외 기준:

• 전이성 요로상피암에 대한 선행 화학 요법.
• 등록 전 6개월 이내에 완료된 국소 요로상피암종에 대한 사전 화학요법.
• 요로상피암 이외의 변이 조직학은 허용되지 않습니다. 변이 조직학의 구성요소를 가진 환자는 요로상피암이 연구자의 판단에 따라 우세한 조직학인 경우 등록이 허용됩니다. 작은 세포의 구성 요소가 있는 환자는 제외됩니다.
• 이전에 카보잔티닙으로 치료를 받았습니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내에 모든 유형의 소분자 키나아제 억제제(연구용 키나아제 억제제 포함)의 수령.
• 연구 치료의 첫 투여 전 4주 이내에 모든 유형의 세포독성, 생물학적 또는 기타 전신 항암 요법(연구 포함)을 받은 경우.
• 이전에 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-PD-L2 제제 또는 기타 관문 억제제를 사용한 이전 치료를 받은 적이 있습니다.
• 뼈 전이 ≤ 2주에 대한 방사선 요법, 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 임의의 다른 방사선 요법. 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 안정적이고(시험 치료의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 영상으로 진행된 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아옴) 새롭거나 확대된 뇌의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다. 시험 치료 전 최소 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았습니다. 이 예외는 임상적 안정성과 관계없이 제외되는 암종성 뇌수막염을 포함하지 않습니다.
• 아래 명시된 것을 제외한 경구용 항응고제와의 병용 항응고제.

허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

• 심장 보호를 위한 저용량 아스피린의 예방적 사용(해당 지역 지침에 따름)이 허용됩니다.
• 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)은 허용됩니다.

• LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반 또는 아픽사반을 사용한 항응고 요법은 알려진 뇌 전이가 없고 임상적으로 유의한 임상적 유의성이 없는 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용 중인 피험자에게 허용됩니다. 항응고 요법 또는 종양으로 인한 출혈성 합병증.

  • 피험자는 연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내에 프로트롬빈 시간(PT)/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 ≥ 1.3 × ULN을 가집니다.
  • 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

• 심혈관 장애:

  • 진행 중인 울혈성 심부전 악화 또는 New York Heart Association Class 4, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥.
  • 조절되지 않는 고혈압은 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 150mmHg 수축기 또는 > 100mmHg 확장기로 정의됩니다. 조절되지 않는 고혈압은 24시간 이상 지속적으로 높은 혈압 수치를 기준으로 결정해야 하며 한 번의 진료소 방문 혈압 수치를 기준으로 해서는 안 됩니다. 집에서 또는 1차 진료 제공자가 측정한 혈압 수치는 허용됩니다. 스크리닝 당일 혈압 수치가 높지만 스크리닝 방문 전후에 허용 가능한(수축기 ≤150mmHg 및 확장기 ≤100mmHg) 혈압 수치가 기록된 경우(항진균제를 사용하거나 사용하지 않음) 고혈압 약물), 환자는 조절되지 않는 고혈압이 있는 것으로 간주되지 않습니다.

  • 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 증상이 있는 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증)이 카보잔티닙의 첫 투여 전 6개월 이내에 발생했습니다. [참고: DVT(심부 정맥 혈전증) 진단을 받았거나 일상적인 스캔에서 우연히 발견된 무증상 및 하위 분절 폐색전증(PE)이 있는 피험자는 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 항응고제를 안정적으로 투여하는 경우 허용됩니다. 연구 치료].

    • 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈 또는 첫 번째 투여 전 12주 이내에 상당한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력.

• 천공 또는 누공 형성 위험이 높은 질환을 포함한 위장관(GI) 장애:

  • 대상체는 위장관을 침범하는 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증후성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐색의 증거가 있거나, 또는 위 출구 막힘.
  • 첫 투여 전 6개월 이내에 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강 내 농양.

참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.

• 공동화 폐 병변 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후.
• 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변.

• 연구자의 임상적 판단에 따라 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애.

  • 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절.
  • 비보상/증상성 갑상선기능저하증.

  • 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C).

    • 면역 대장염, 염증성 장 질환, 면역 폐렴, 폐 섬유증 또는 최근(지난 1년 이내) 또는 활성 자살 생각 또는 행동을 포함한 정신 질환을 포함한 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 이 연구에 참여하기에 부적절하게 만드는 검사실 이상.
    • 연구 치료제의 첫 투여 전 8주 이내의 주요 수술(예: 위장관 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 대수술로 인한 완전한 상처 치유는 최초 투여 1개월 전, 경미한 수술(예: 단순 절제, 발치)로 인한 상처 치유는 최초 투여 최소 10일 전에 이루어져야 합니다. 이전 수술에서 조사자의 임상적 판단에 따라 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 적합하지 않습니다.
    • Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 심전도(ECG)당 500ms.

참고: 단일 ECG가 절대값 > 500ms의 QTcF를 표시하는 경우 초기 ECG 후 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균을 사용하여 적격성을 결정합니다. .

• 치료 조사자가 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 수준이라고 판단한 경우(예: 적절하게 치료된 자궁경부, 기저 또는 편평 세포 피부의 상피내암종)를 제외하고 연구 치료의 첫 번째 투여 전 2년 이내에 또 다른 악성 종양의 진단 암, 치료 목적으로 외과적으로 치료된 관 암종, 치료 목적 및/또는 추가 치료 의도 없이 치료된 국소 전립선암, 또는 우발적 전립선암)
• 다음을 제외하고 현재 면역억제제 사용: a. 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사); 비. 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 ≤ 10mg/일의 프레드니손 또는 등가물; 씨. 과민 반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치).
• 현재 고용량 코르티코스테로이드(1일 프레드니손 10mg에 해당하는 생리학적 대체 용량보다 많은 용량) 또는 (질병 변형 면역억제제)로 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법, 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사)는 배제로 간주되지 않습니다.
• 치료 의사의 임상적 판단에 따라 면역 자극제를 투여받았을 때 현저하게 악화될 수 있는 활동성 자가면역 질환. I형 당뇨병, 백반증, 건선, 면역 억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증이 있는 피험자가 적합합니다.
• 동종 줄기 세포 이식을 포함한 이전 장기 이식.
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴의 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
• 현재 전신(정맥 주사) 항생제 치료가 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
• 알려진 활동성 B형 간염(예: HBsAg 반응성) 또는 C형 간염(예: HCV RNA[질적]이 검출됨)이 있습니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체)의 알려진 이력이 있습니다.
• 펨브롤리주맙의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 활성 및 비활성 백신 접종이 금지됩니다.
• 단클론 항체에 대한 알려진 심각한 과민 반응(NCI CTCAE v4.03 등급 ≥ 3)을 포함하여 연구 제품 또는 그 제제의 구성 요소에 대해 이전에 알려진 심각한 과민 반응.
• 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문부터 시작하여 시험 치료의 마지막 투여 후 120일까지 시험의 예상 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상되는 경우.
• 섹션 6.8에 설명된 바와 같이 금지된 약물을 복용하는 피험자. 최소 2주 동안 또는 임상적으로 지시된 대로 금지된 약물의 휴약 기간은 치료 시작 전에 이루어져야 합니다.
• 정제를 삼킬 수 없거나 장 흡수 장애의 증거가 있는 경우 요로상피암에 대한 이전의 전신 화학요법 치료(수술 전후 화학요법 단독 또는 치료 전 6개월 이내에 동시 방사선 요법 제외).