Cabozantinib plus Pembrolizumab als First-Line-Therapie für Cisplatin-ungeeignetes fortgeschrittenes Urothelkarzinom (PemCab)

Berechtigung zum Pre-Screening

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Klinisch ist das Subjekt ein Kandidat für ein Urotheldiagnostikverfahren (frische Weichgewebebiopsie oder TURBT).
• Das Subjekt erfüllt die allgemeinen medizinischen Kriterien für die Erwägung einer Behandlung mit einer Immuntherapie unter Verwendung eines Checkpoint-Inhibitors.

Behandlungseinschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes Übergangszell- oder Urothelkarzinom.

• Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

  • Patienten, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kommen UND deren Tumore PD-L1 exprimieren (Combined Positive Score (CPS) ≥ 10, bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test; ODER
  • Patienten, die unabhängig vom PD-L1-Status für keine platinhaltige Chemotherapie infrage kommen.
• Metastasierte (beliebige N+ oder M1) oder lokal fortgeschrittene, inoperable (T4bN0) Erkrankung.
• Eine messbare Krankheit ist gemäß RECIST v1.1 erforderlich.
• Leistungsstatus ECOG 0-2

• Cisplatin-Unzulässigkeit basierend auf ≥ 1 der folgenden:

  • Geschätzte Kreatinin-Clearance zwischen ≥30 und <60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
  • ECOG-PS>1
  • Schwerhörigkeit
  • Baseline-Neuropathie > Grad 1.
  • Ablehnung durch den Patienten
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 × ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter.
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung der Pembrolizumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
• Muss sich von den Nebenwirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder einer anderen antineoplastischen Therapie auf Grad ≤ 2 erholt haben. Wenn er sich nicht auf Grad ≤ 2 erholt hat, müssen diese als irreversible unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer früheren Operation und / oder Strahlentherapie (z. B. Inkontinenz) angesehen werden oder sexuelle Dysfunktion) nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 2 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie. Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel.
• Letzte Dosis einer Strahlentherapie > 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.
• Angemessene Organfunktion wie im Protokoll definiert

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie bei metastasiertem Urothelkarzinom.
• Vorherige Chemotherapie bei lokalisiertem Urothelkarzinom, die weniger als 6 Monate vor der Registrierung abgeschlossen wurde.
• Andere histologische Varianten als das Urothelkarzinom sind nicht zulässig. Patienten mit einer Komponente unterschiedlicher Histologien dürfen aufgenommen werden, wenn das Urothelkarzinom die vorherrschende Histologie nach Ermessen des Prüfarztes ist. Patienten mit einer kleinzelligen Komponente werden ausgeschlossen.
• Hat eine vorherige Behandlung mit Cabozantinib erhalten.
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder anderen Checkpoint-Inhibitoren erhalten.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen ≤ 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien außer den unten aufgeführten.

Erlaubte Antikoagulanzien sind:

• Die prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den lokal geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
• Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt.

• Therapeutische Dosen von LMWH oder eine Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban sind bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten, ohne dass dies klinisch signifikant ist hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsschema oder den Tumor.

  • Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 × ULN.
  • Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

  • Anhaltende Exazerbation einer dekompensierten Herzinsuffizienz oder Klasse 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung. Eine unkontrollierte Hypertonie muss auf der Grundlage anhaltend hoher Blutdruckwerte über mehr als 24 Stunden festgestellt werden und sollte NICHT auf den Blutdruckwerten eines Klinikbesuchs basieren. Zu Hause oder von Hausärzten durchgeführte Blutdruckmessungen sind akzeptabel. Wenn ein Blutdruckmesswert am Tag des Screenings hoch ist, aber akzeptable (≤150 mm Hg systolisch und ≤100 mm Hg diastolisch) Blutdruckmesswerte vor oder nach dem Screening-Besuch (mit oder ohne Verwendung von Anti- Bluthochdruckmedikamente), wird der Patient nicht als unkontrollierter Bluthochdruck angesehen.

  • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder symptomatische thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), die weniger als oder gleich 6 Monate vor der ersten Gabe von Cabozantinib aufgetreten sind. [Anmerkung: Personen mit der Diagnose einer tiefen Venenthrombose (TVT) oder zufällig entdeckter asympotmatischer und subsegmentaler Lungenembolie (LE) bei Routinescans sind zugelassen, wenn sie mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten haben Studienbehandlung].

    • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

  • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
  • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.

• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Teilnahme an der Studie nach klinischer Beurteilung des Prüfarztes ausschließen würden.

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.

  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

    • Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
    • Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen nach klinischem Ermessen des Prüfarztes aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt.
    • Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet, um die Eignung zu bestimmen .

• Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme derjenigen, bei denen der behandelnde Prüfarzt ein vernachlässigbares Metastasierungs- oder Todesrisiko festgestellt hat (z Krebs, duktales Karzinom in situ, chirurgisch behandelt mit kurativer Absicht, lokalisierter Prostatakrebs, behandelt mit kurativer Absicht und/oder ohne Absicht für eine weitere Behandlung, oder zufälliger Prostatakrebs)
• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die derzeit eine systemische Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Dosis höher als die physiologische Ersatzdosis, die Prednison 10 mg täglich entspricht) oder (krankheitsmodifizierenden Immunsuppressiva) erfordert. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion) wird nicht als Ausschluss angesehen.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich signifikant verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind teilnahmeberechtigt.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die derzeit eine systemische (intravenöse) Antibiotikatherapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Aktive und inaktive Impfungen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis sind verboten.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen Prüfprodukte oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.8 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase von verbotenen Medikamenten für einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen oder bei klinischer Indikation erfolgen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder Hinweise auf eine beeinträchtigte intestinale Absorption.