Cabozantinib più Pembrolizumab come terapia di prima linea per il carcinoma uroteliale avanzato non idoneo al cisplatino (PemCab)

Idoneità alla pre-selezione

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
• Clinicamente, il soggetto è un candidato per la procedura diagnostica uroteliale (biopsia dei tessuti molli freschi o TURBT).
• Il soggetto soddisfa i criteri medici generali per prendere in considerazione il trattamento con immunoterapia utilizzando un inibitore del checkpoint.

Criteri di inclusione del trattamento:

• Cellule transizionali istologicamente provate o carcinoma uroteliale.

• I pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

  • Pazienti non idonei per la chemioterapia contenente cisplatino E i cui tumori esprimono PD-L1 (punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 10 come determinato da un test approvato dalla FDA; OPPURE
  • Pazienti non idonei per alcuna chemioterapia contenente platino indipendentemente dallo stato PD-L1.
• Malattia metastatica (qualsiasi N+ o M1) o localmente avanzata, non resecabile (T4bN0).
• È richiesta una malattia misurabile come determinato da RECIST v1.1.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-2

• Inammissibilità al cisplatino basata su ≥1 dei seguenti:

  • Clearance della creatinina stimata tra ≥30 e <60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
  • PS ECOG>1
  • Perdita dell'udito
  • Neuropatia basale > grado 1.
  • Rifiuto paziente
• Avere un'età maggiore o uguale a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 × ULN con metastasi ossee documentate.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
• Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile durante lo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con pembrolizumab se esiste il rischio di concepimento.
• Deve essere guarito dagli effetti avversi di un precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antineoplastica al grado ≤ 2. Se non è guarito al grado ≤ 2, questi devono essere considerati eventi avversi irreversibili correlati a un precedente intervento chirurgico e/o radioterapia (come l'incontinenza o disfunzione sessuale) secondo il giudizio clinico dello sperimentatore.
• Recupero al basale o ≤ Grado 2 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto. Sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
• Ultima dose di qualsiasi radioterapia > 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.
• Adeguata funzione dell'organo come definito nel protocollo

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia per carcinoma uroteliale metastatico.
• Precedente chemioterapia per carcinoma uroteliale localizzato che è stata completata meno di 6 mesi prima della registrazione.
• Non saranno ammesse varianti istologiche diverse dal carcinoma uroteliale. I pazienti con una componente di istologie varianti potranno arruolarsi, se il carcinoma uroteliale è l'istologia predominante secondo il giudizio dello sperimentatore. Saranno esclusi i pazienti con qualsiasi componente di piccole cellule.
• Ha ricevuto un precedente trattamento con cabozantinib.
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha ricevuto in precedenza una terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o altri inibitori del checkpoint.
• Radioterapia per metastasi ossee ≤ 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali ad eccezione di quelli specificati di seguito.

Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

• È consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
• Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.

• Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban sono consentite in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza, clinicamente significativo complicanze emorragiche dovute al regime anticoagulante o al tumore.

  • - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 × ULN entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

• Patologie cardiovascolari:

  • Esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia in corso o classe 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi.
  • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale. L'ipertensione incontrollata deve essere determinata sulla base di letture della pressione sanguigna costantemente elevate per più di 24 ore e NON deve essere basata sulle letture della pressione sanguigna di una visita clinica. Le letture della pressione arteriosa effettuate a casa o da fornitori di cure primarie sono accettabili. Se una lettura della pressione arteriosa il giorno dello screening è alta, ma ci sono letture della pressione sanguigna accettabili documentate (≤150 mm Hg sistolica e ≤100 mm Hg diastolica) prima o dopo la visita di screening (con o senza l'uso di anti- farmaci antipertensivi), il paziente non sarà considerato affetto da ipertensione incontrollata.

  • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico sintomatico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) che si verificano meno o uguale a 6 mesi prima della prima dose di cabozantinib. [Nota: i soggetti con diagnosi di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (PE) asinpotmatica e sub-segmentale rilevata accidentalmente alle scansioni di routine sono ammessi se in terapia con una dose stabile di anticoagulanti per almeno 1 settimana prima della prima dose di trattamento in studio].

    • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.

• Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

  • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
  • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.

• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio secondo il giudizio clinico dello sperimentatore.

  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.

  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).

    • Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
    • Interventi chirurgici maggiori (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti secondo il giudizio clinico dello sperimentatore da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
    • Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 minuti dopo l'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF verrà utilizzata per determinare l'idoneità .

• Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione di quelli determinati dallo sperimentatore curante per avere un rischio trascurabile di metastasi o morte (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, pelle a cellule basali o squamose carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e/o senza intento di ulteriore trattamento o carcinoma prostatico incidentale)
• Uso corrente di farmaci immunosoppressori, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Ha una malattia autoimmune attiva che attualmente richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi ad alto dosaggio (dose superiore alle dosi fisiologiche sostitutive equivalenti a prednisone 10 mg al giorno) o (agenti immunosoppressori che modificano la malattia). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi) non è considerata un'esclusione.
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe deteriorarsi in modo significativo quando si riceve un agente immunostimolante secondo il giudizio clinico del medico curante. Sono ammissibili i soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
• Ha una storia nota di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che attualmente richiede una terapia antibiotica sistemica (per via endovenosa).
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Sono vietate le vaccinazioni attive e inattive entro 4 settimane dalla prima dose di pembrolizumab.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza ai prodotti sperimentali o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4.03 ≥ 3).
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.8. Prima dell'inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno due settimane o come clinicamente indicato.
• Incapacità di deglutire compresse o evidenza di alterato assorbimento intestinale Precedente trattamento chemioterapico sistemico per carcinoma uroteliale, ad eccezione del trattamento chemioterapico perioperatorio da solo o con radiazioni concomitanti entro 6 mesi prima del trattamento.