Cabozantinib plus pembrolizumab comme traitement de première intention pour le carcinome urothélial avancé non éligible au cisplatine (PemCab)

Admissibilité à la présélection

• Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
• Cliniquement, le sujet est candidat à une procédure de diagnostic urothélial (biopsie des tissus mous frais ou TURBT).
• - Le sujet répond aux critères médicaux généraux pour envisager un traitement par immunothérapie utilisant un inhibiteur de point de contrôle.

Critères d'inclusion au traitement :

• Carcinome à cellules transitionnelles ou urothélial prouvé histologiquement.

• Les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique doivent répondre à l'un des critères suivants :

  • Patients qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie contenant du cisplatine ET dont les tumeurs expriment PD-L1 (score positif combiné (CPS) ≥ 10, tel que déterminé par un test approuvé par la FDA ; OU
  • Patients qui ne sont éligibles à aucune chimiothérapie contenant du platine, quel que soit leur statut PD-L1.
• Maladie métastatique (tout N+ ou M1) ou localement avancée, non résécable (T4bN0).
• Une maladie mesurable est requise, comme déterminé par RECIST v1.1.
• État des performances ECOG 0-2

• Inéligibilité au cisplatine basée sur ≥1 des éléments suivants :

  • Clairance de la créatinine estimée entre ≥30 et <60 ml/min (formule de Cockcroft-Gault)
  • ECOG PS>1
  • Perte auditive
  • Neuropathie de base > grade 1.
  • Refus du patient
• Être âgé de 18 ans ou plus au jour de la signature du consentement éclairé.
• Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
• Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN). ALP ≤ 5 × ULN avec métastases osseuses documentées.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer.
• Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière administration du traitement par pembrolizumab si le risque de conception existe.
• Doit s'être remis des effets indésirables d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une autre thérapie antinéoplasique antérieure jusqu'au grade ≤ 2. ou dysfonctionnement sexuel) selon le jugement clinique de l'investigateur.
• Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 2 CTCAE v5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien. L'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Dernière dose de toute radiothérapie > 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.
• Fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie antérieure pour le carcinome urothélial métastatique.
• Chimiothérapie antérieure pour un carcinome urothélial localisé terminée moins de 6 mois avant l'inscription.
• Les histologies variantes autres que le carcinome urothélial ne seront pas autorisées. Les patients présentant une composante d'histologies variantes seront autorisés à s'inscrire, si le carcinome urothélial est l'histologie prédominante selon le jugement de l'investigateur. Les patients avec n'importe quel composant de petites cellules seront exclus.
• A déjà reçu un traitement par cabozantinib.
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou d'autres inhibiteurs de points de contrôle.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses ≤ 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux à l'exception de ceux spécifiés ci-dessous.

Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

• L'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (conformément aux directives locales applicables) est autorisée.
• Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées.

• Les doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec les inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban sont autorisées chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans, cliniquement significatif complications hémorragiques du régime d'anticoagulation ou de la tumeur.

  • Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT)/INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 × LSN dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

• Troubles cardiovasculaires :

  • Exacerbation continue de l'insuffisance cardiaque congestive ou classe 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal. L'hypertension non contrôlée doit être déterminée sur la base de lectures de tension artérielle élevée persistante pendant plus de 24 heures et ne doit PAS être basée sur les lectures de tension artérielle d'une visite à la clinique. Les lectures de tension artérielle effectuées à domicile ou par des prestataires de soins primaires sont acceptables. Si une lecture de tension artérielle le jour du dépistage est élevée, mais qu'il existe des lectures de tension artérielle documentées acceptables (≤ 150 mm Hg systolique et ≤ 100 mm Hg diastolique) avant ou après la visite de dépistage (avec ou sans l'utilisation d'anti- médicaments antihypertenseurs), le patient ne sera pas considéré comme ayant une hypertension non contrôlée.

  • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique, ou événement thromboembolique symptomatique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) survenant moins de ou égal à 6 mois avant la première dose de cabozantinib. [Remarque : les sujets ayant reçu un diagnostic de thrombose veineuse profonde (TVP) ou d'embolie pulmonaire (EP) asympotmatique et sous-segmentaire détectée accidentellement lors d'examens de routine sont autorisés s'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulation pendant au moins 1 semaine avant la première dose de traitement de l'étude].

    • Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.

• Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

  • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
  • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.

Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.

• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude selon le jugement clinique de l'investigateur.

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.

  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).

    • Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
    • Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (p. ex., excision simple, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes selon le jugement clinique de l'investigateur suite à une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
    • Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité .

• Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de celles déterminées par l'investigateur traitant comme présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, une peau basale ou épidermoïde cancer, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative, cancer localisé de la prostate traité à visée curative et/ou sans intention de traitement ultérieur, ou cancer incident de la prostate)
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• A une maladie auto-immune active nécessitant actuellement un traitement systémique avec des corticostéroïdes à forte dose (dose supérieure aux doses de remplacement physiologiques équivalentes à la prednisone 10 mg par jour) ou (agents immunosuppresseurs modificateurs de la maladie). Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou une corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, les stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou l'injection locale de stéroïdes) n'est pas considérée comme une exclusion.
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver de manière significative lors de la réception d'un agent immunostimulant selon le jugement clinique du médecin traitant. Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• A des antécédents connus de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A une infection active nécessitant actuellement une antibiothérapie systémique (intraveineuse).
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Les vaccinations actives et inactives dans les 4 semaines suivant la première dose de pembrolizumab sont interdites.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue aux produits expérimentaux ou à tout composant de leurs formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Les sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.8. Une période de sevrage des médicaments interdits pendant une période d'au moins deux semaines ou selon les indications cliniques doit avoir lieu avant le début du traitement.
• Incapacité à avaler des comprimés ou signes d'absorption intestinale altérée Traitement de chimiothérapie systémique antérieur pour le carcinome urothélial, à l'exception du traitement de chimiothérapie périopératoire seul ou avec une radiothérapie concomitante dans les 6 mois précédant le traitement.