Cabozantinib Plus Pembrolizumab som førstelinjebehandling for cisplatin-ikke-kvalificeret avanceret urothelial carcinom (PemCab)

Berettigelse til forudgående screening

• Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år.
• Klinisk er forsøgspersonen en kandidat til urotelial diagnostisk procedure (frisk bløddelsbiopsi eller TURBT).
• Forsøgsperson opfylder generelle medicinske kriterier for overvejelse af behandling med immunterapi ved brug af checkpoint-hæmmer.

Inklusionskriterier for behandling:

• Histologisk bevist overgangscelle- eller urotelcarcinom.

• Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom skal opfylde en af ​​følgende:

  • Patienter, der ikke er berettiget til cisplatin-holdig kemoterapi, OG hvis tumorer udtrykker PD-L1 (Combined Positive Score (CPS) ≥ 10 som bestemt af en FDA-godkendt test; ELLER
  • Patienter, der ikke er berettiget til platinholdig kemoterapi uanset PD-L1-status.
• Metastatisk (enhver N+ eller M1) eller lokalt fremskreden, ikke-operabel (T4bN0) sygdom.
• Målbar sygdom er påkrævet som bestemt af RECIST v1.1.
• Ydelsesstatus ECOG 0-2

• Cisplatin-uegnethed baseret på ≥1 af følgende:

  • Estimeret kreatininclearance mellem ≥30 og <60 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
  • ECOG PS>1
  • Høretab
  • Baseline neuropati > grad 1.
  • Patient afslag
• Være over eller lig med 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 × ULN med dokumenterede knoglemetastaser.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
• Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og i mindst 120 dage efter sidste administration af pembrolizumabbehandling, hvis der er risiko for befrugtning.
• Skal være kommet sig efter bivirkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden antineoplastisk terapi til grad ≤ 2. Hvis de ikke er kommet sig til grad ≤ 2, skal disse anses for at være irreversible bivirkninger relateret til tidligere operation og/eller strålebehandling (såsom inkontinens) eller seksuel dysfunktion) pr. investigators kliniske vurdering.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 2 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling. Alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller anden grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigatorens vurdering, er acceptable.
• Sidste dosis af enhver strålebehandling > 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi for metastatisk urothelial carcinom.
• Forudgående kemoterapi for lokaliseret urothelial carcinom, der er afsluttet mindre end 6 måneder før registrering.
• Andre histologier end urothelial carcinom vil ikke være tilladt. Patienter med en komponent af varianter af histologier vil få lov til at optages, hvis urothelial carcinom er den dominerende histologi pr. investigator vurdering. Patienter med en hvilken som helst komponent af småcellet vil blive udelukket.
• Har tidligere modtaget behandling med cabozantinib.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Har tidligere modtaget behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller andre checkpoint-hæmmere.
• Strålebehandling for knoglemetastaser ≤ 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia undtagen de nedenfor specificerede.

Tilladte antikoagulantia er følgende:

• Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
• Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt.

• Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikant hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.

  • Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 × ULN inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

• Kardiovaskulære lidelser:

  • Igangværende kongestiv hjerteinsufficiens eller New York Heart Association klasse 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling. Ukontrolleret hypertension skal bestemmes baseret på vedvarende højt blodtryksmålinger over mere end 24 timer og bør IKKE baseres på blodtryksmålingerne fra ét klinikbesøg. Blodtryksmålinger foretaget i hjemmet eller af primære udbydere er acceptable. Hvis en blodtryksmåling på screeningsdagen er høj, men der er dokumenteret acceptable (≤150 mm Hg systoliske og ≤100 mm Hg diastoliske) blodtryksmålinger før eller efter screeningsbesøget (med eller uden brug af anti- hypertensiv medicin), vil patienten ikke blive anset for at have ukontrolleret hypertension.

  • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller symptomatisk tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venøs trombose, lungeemboli), der forekommer mindre end eller lig med 6 måneder før første dosis af cabozantinib. [Bemærk: Forsøgspersoner med diagnosen dyb venetrombose (DVT) eller tilfældigt påvist asympotmatisk og sub-segmental lungeemboli (PE) på rutinescanninger er tilladt, hvis de er i en stabil dosis af anti-koagulation i mindst 1 uge før første dosis af studiebehandling].

    • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.

• Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

  • Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis.

Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis.

• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen ifølge investigators kliniske vurdering.

  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.

  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

    • Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
    • Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer pr. investigators kliniske vurdering fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
    • Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme egnethed .

• Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af dem, der af den behandlende investigator er fastslået at have en ubetydelig risiko for metastaser eller død (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehud cancer, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt, lokaliseret prostatacancer behandlet med helbredende hensigt og/eller uden hensigt om yderligere behandling, eller tilfældig prostatacancer)
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Har aktiv autoimmun sygdom, der i øjeblikket kræver systemisk behandling med højdosis kortikosteroider (dosis mere end fysiologiske erstatningsdoser svarende til prednison 10 mg dagligt) eller (sygdomsmodificerende immunsuppressive midler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion) betragtes ikke som en udelukkelse.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres betydeligt ved modtagelse af et immunstimulerende middel efter behandlende læges kliniske vurdering. Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Har kendt historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der i øjeblikket kræver systemisk (intravenøs) antibiotikabehandling.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Aktive og inaktive vaccinationer inden for 4 uger efter den første dosis pembrolizumab er forbudt.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukter eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Personer, der tager forbudte medicin som beskrevet i afsnit 6.8. En udvaskningsperiode med forbudt medicin i en periode på mindst to uger eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.
• Manglende evne til at sluge tabletter eller tegn på nedsat intestinal absorption Tidligere systemisk kemoterapibehandling for urotelialt karcinom, med undtagelse af perioperativ kemoterapibehandling alene eller med samtidig stråling inden for 6 måneder før behandling.