Cabozantinib Plus Pembrolizumab como terapia de primeira linha para carcinoma urotelial avançado inelegível para cisplatina (PemCab)

Elegibilidade de Pré-Triagem

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Clinicamente, o sujeito é um candidato para procedimento de diagnóstico urotelial (biópsia de tecido mole fresco ou TURBT).
• O sujeito atende aos critérios médicos gerais para consideração de tratamento com imunoterapia usando um inibidor de checkpoint.

Critérios de inclusão no tratamento:

• Carcinoma de células transicionais ou urotelial comprovado histologicamente.

• Pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático devem atender a um dos seguintes:

  • Pacientes que não são elegíveis para quimioterapia contendo cisplatina E cujos tumores expressam PD-L1 (Pontuação Positiva Combinada (CPS) ≥ 10 conforme determinado por um teste aprovado pela FDA; OU
  • Pacientes que não são elegíveis para qualquer quimioterapia contendo platina, independentemente do status de PD-L1.
• Doença metastática (qualquer N+ ou M1) ou doença localmente avançada irressecável (T4bN0).
• Doença mensurável é necessária conforme determinado pelo RECIST v1.1.
• Status de Desempenho ECOG 0-2

• Inelegibilidade para cisplatina com base em ≥1 dos seguintes:

  • Depuração de creatinina estimada entre ≥30 e <60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
  • ECOG PS>1
  • Perda de audição
  • Neuropatia basal > grau 1.
  • Recusa do paciente
• Ser maior ou igual a 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 × LSN com metástases ósseas documentadas.
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino ao longo do estudo e por pelo menos 120 dias após a última administração do tratamento com pembrolizumabe se houver risco de concepção.
• Deve ter recuperado de efeitos adversos de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia antineoplásica em grau ≤ 2. Se não recuperado em grau ≤ 2, estes devem ser considerados eventos adversos irreversíveis relacionados a cirurgia anterior e/ou radioterapia (como incontinência ou disfunção sexual) de acordo com o julgamento clínico do investigador.
• Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 2 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte. Alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Última dose de qualquer radioterapia > 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.
• Função adequada do órgão, conforme definido no protocolo

Critério de exclusão:

• Quimioterapia prévia para carcinoma urotelial metastático.
• Quimioterapia anterior para carcinoma urotelial localizado que foi concluída menos de 6 meses antes do registro.
• Histologias variantes que não sejam carcinoma urotelial não serão permitidas. Os pacientes com um componente de histologias variantes poderão se inscrever, se o carcinoma urotelial for a histologia predominante de acordo com o julgamento do investigador. Serão excluídos pacientes com qualquer componente de pequenas células.
• Recebeu tratamento prévio com cabozantinibe.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou outros inibidores de checkpoint anteriormente.
• Radioterapia para metástase óssea ≤ 2 semanas, qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais, exceto os especificados abaixo.

Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

• O uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitido.
• Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.

• Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana são permitidas em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem, clinicamente significativo complicações hemorrágicas do regime de anticoagulação ou do tumor.

  • O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 × ULN dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

• Distúrbios cardiovasculares:

  • Exacerbação contínua de insuficiência cardíaca congestiva ou Classe 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal. A hipertensão não controlada precisa ser determinada com base em leituras de pressão arterial persistentemente altas por mais de 24 horas e NÃO deve ser baseada nas leituras de pressão arterial de uma consulta clínica. As leituras de pressão arterial feitas em casa ou por profissionais de cuidados primários são aceitáveis. Se uma leitura de pressão arterial no dia da triagem for alta, mas houver leituras de pressão arterial aceitáveis ​​documentadas (≤150 mm Hg sistólica e ≤100 mm Hg diastólica) antes ou depois da visita de triagem (com ou sem o uso de anti- medicamentos hipertensivos), o paciente não será considerado como portador de hipertensão não controlada.

  • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico, ou evento tromboembólico sintomático (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) ocorrendo menos ou igual a 6 meses antes da primeira dose de cabozantinibe. [Nota: Indivíduos com diagnóstico de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) assintomática e subsegmentar detectada acidentalmente em exames de rotina são permitidos se estiverem em uma dose estável de anticoagulação por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento do estudo].

    • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.

• Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

  • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
  • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.

• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo de acordo com o julgamento clínico do investigador.

  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.

  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).

    • Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
    • Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações contínuas clinicamente relevantes por julgamento clínico do investigador de cirurgia anterior não são elegíveis.
    • Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Observação: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade .

• Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção daqueles determinados pelo investigador do tratamento como tendo um risco insignificante de metástase ou morte (como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, pele de células basais ou escamosas câncer, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa e/ou sem intenção de tratamento adicional, ou câncer de próstata incidental)
• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Tem doença autoimune ativa que atualmente requer tratamento sistêmico com altas doses de corticosteroides (dose superior às doses de reposição fisiológicas equivalentes a 10 mg de prednisona diariamente) ou (agentes imunossupressores modificadores da doença). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, intranasal, inalatório, esteroides tópicos ou injeção local de esteroides) não é considerada uma exclusão.
• Doença autoimune ativa que pode piorar significativamente ao receber um agente imunoestimulante de acordo com o julgamento clínico do médico assistente. Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Tem história conhecida de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que atualmente requer antibioticoterapia sistêmica (intravenosa).
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Vacinações ativas e inativas dentro de 4 semanas após a primeira dose de pembrolizumabe são proibidas.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida a produtos sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3).
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.8. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos duas semanas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou evidência de absorção intestinal prejudicada Tratamento quimioterápico sistêmico anterior para carcinoma urotelial, com exceção do tratamento quimioterápico perioperatório isolado ou com radiação concomitante nos 6 meses anteriores ao tratamento.