진행성 신부전 환자에서 Sofosbuvir의 안전성
C형 간염 바이러스 감염 투석 의존 환자에서 저용량 Sofosbuvir의 약동학
간염 RNA 바이러스인 C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 종종 만성적이며 간경화 및 간암을 유발합니다. 바이러스는 비경구 노출을 통해 전염됩니다. 이 감염은 유지 혈액 투석을 받는 사람들에게 특히 흔합니다.
HCV RNA 의존성 RNA 중합효소의 억제제인 Sofosbuvir는 DAA 기반 항HCV 치료 요법의 중추를 형성합니다. 전임상 약동학 연구에서, 진행성 신부전(예상 사구체 여과율[eGFR] < 30 ml/min)이 있는 상태에서 보통 400 mg 일일 용량을 투여한 결과 소포스부비르와 GS-331007의 혈청 수치가 sofosbuvir의 1차 대사산물은 몇 배 증가했습니다. 따라서 sofosbuvir는 혈액 투석을 유지하는 사람들에게 사용하도록 승인되지 않았습니다.
최신 DAA(예: 그라조프레비르/엘바스비르 조합)은 eGFR <30 ml/min 환자에게 사용하도록 승인되었으며 비용이 매우 많이 들고 인도를 포함한 아시아 국가에서는 사용할 수 없습니다. 따라서 구조 조치로 우리 그룹을 포함한 여러 의사가 투석 의존 환자에게 sofosbuvir와 60mg daclatasvir의 반일 용량(즉, 매일 200mg 또는 격일 400mg)을 시도했으며 좋은 결과를 얻었습니다. 안전성과 효능 모두. 사실, 이 경험적 200mg 일일 투여 일정의 사용은 임상 실습에서 보편화되었습니다. 그러나 이 사용은 어떠한 약동학적 데이터에 근거하지 않습니다.
따라서, eGFR <30/min 및 활성 HCV 감염을 가진 사람들에서 sofosbuvir 및 GS-331007 대사물의 저용량(매일 200mg 또는 격일 400mg)의 약동학을 연구하는 것이 제안됩니다.
연구 개요
상세 설명
연구 설계 3군, 관찰, 약동학 연구
연구 기간 2년(2019년 3월 ~ 2020년 2월)
연구 참가자 두 그룹의 참가자가 포함됩니다. (i) 만성 신장 질환이 없는 사람, 즉 정상 eGFR 및 HCV 감염자 (ii) 만성 신장 질환 및 eGFR <30 ml/min이면서 HCV 감염자
그룹 A(ESRD, 격일 용량), 그룹 B(ESRD, 일일 용량) 및 그룹 C(정상 eGFR)의 세 그룹 각각에 10명씩 총 30명의 참가자를 포함합니다.
약물 일정 eGFR <30 ml/min인 참가자: daclatasvir 60 mg 1일 1회 sofosbuvir(200 mg) 1일 1회 또는 sofosbuvir 400mg 격일 1회 투여 정상적인 신장 기능을 가진 참가자는 sofosbuvir 400mg 및 daclatasvir 60으로 치료 1일 1mg.
치료 기간은 3개의 연구 그룹 모두에 대해 12주입니다.
투석 일정 일주일에 두 번 4~5시간의 혈액 투석 세션이 제공됩니다.
약동학 연구 계획 (i) 분자: Sofosbuvir 및 GS331007 (ii) 방법: 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법 (iii) 표본 수집(매회 ~2 ml)은 다음과 같이 수행됩니다: 시간 '0', 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24[1일차]; 36시 [2일차]; 84시[4일], 156시[7일].
샘플 수집, 운반 및 보관 샘플 수집 직후 혈청은 4000xg에서 10분 동안 4°C에서 원심분리하여 분리하고 분리된 혈청은 분석할 때까지 -80°C에서 보관합니다. Lucknow의 CSIR-CDRI에서 검증된 생체 분석 방법을 사용하여 분석을 수행합니다.
보관된 검체에서 C형 간염 바이러스의 불활성화 HCV 불활성화는 열처리에 의해 이루어집니다. 열처리 전에 수조 챔버를 청소하고 신선한 RO 물로 채우고 온도 보정의 정확성을 확인합니다. 표본은 바이러스를 비활성화하기 위해 60C에서 10분 동안 또는 65C에서 5분 동안 가열됩니다. 열처리 직후 시편은 열 효과를 멈추기 위해 으깬 얼음에 넣습니다. 검체는 분석을 위해 냉동 상태로 운송됩니다.
샘플 준비:
샘플 준비는 간단한 액체-액체 추출 및/또는 단백질 침전으로 구성됩니다.
LC-20AD 바이너리 펌프와 SIL-HTc 오토샘플러(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)로 구성된 Shimadzu UFLC 시스템으로 구성된 액체 크로마토그래피-질량 분광법 HPLC 시스템은 C18 컬럼(4.6 mm × 50mm, 5.0µm). 아세토니트릴과 10mM 암모늄 아세테이트 버퍼를 적절한 비율(%v/v)로 포함하는 등용매 모드에서 분석법 개발 및 검증 중에 최적화할 수 있는 충분한 분해능이 가능한 유속으로 이동상을 실행하여 분리가 이루어집니다. 이동상은 0.22µm 필터를 통해 적절하게 여과되고 사용 전에 초음파로 탈기됩니다. API 전자 분무 이온화(ESI) 소스가 장착된 API 5500 Q 트랩 질량 분석기(Applied Biosystems, MDS Sciex Toronto, Canada)에서 질량 분석 검출을 수행합니다. 이온 분무 전압은 5500V로 설정됩니다. 기기 관련 매개변수 즉, 분무기 가스, 커튼 가스, 보조 가스 및 충돌 가스 및 화합물 관련 매개변수 즉, 디클러스터링 전위(DP), 충돌 에너지(CE), 입구 전위(EP) 및 충돌 셀 출구 전위(CXP) 방법을 검증하기 전에 각각 최적화됩니다. 제로 공기는 소스 가스로 사용되며 질소는 커튼 및 충돌 가스로 사용됩니다. 질량 분석계는 ESI 양성 및 ESI 음성 이온 모드에서 작동하고 이온 검출은 분석 물질의 전이를 모니터링하는 다중 반응 모니터링(MRM) 모드에서 수행됩니다. 사중극자 1 및 사중극자 3은 단위 분해능으로 유지되고 드웰 시간은 200ms로 설정됩니다. Analyst 1.6 소프트웨어(버전 1.6, Build 3773; AB Sciex, Toronto, Canada)가 데이터 수집 및 정량화에 사용됩니다.
약동학 매개변수 추정 약동학 매개변수는 구획/비구획 모델링을 통해 WinNonlin 소프트웨어를 사용하여 추정됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Uttar Pradesh
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Lucknow, Uttar Pradesh, 인도, 226014
- Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
참가자:
- 혈액에서 HCV RNA가 검출되는 C형 간염 바이러스 감염
- 직접 작용하는 항바이러스제 기반의 항HCV 치료에 순진함
제외 기준:
- B형 간염 바이러스 동시 감염
- 인간 면역 결핍 바이러스 동시 감염
- 식도-위-십이지장경 검사에서 복수, 식도 또는 위정맥류와 같은 간경변 또는 문맥압항진증의 임상적 증거, 일시적 탄성조영술로 측정한 간경직이 15 KPa 이상이거나 간성 뇌병증의 병력이 있는 경우.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초_과학
- 할당: NON_RANDOMIZED
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: ESRD, 격일 용량
말기 신장 질환(eGFR <30 ml/min) 및 C형 간염 바이러스 활동성 감염이 있고 sofosbuvir 400 mg으로 격일로 치료받은 참가자.
총 치료 기간은 12주입니다.
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Sofosbuvir는 현재 사용되는 대부분의 항HCV 치료 요법의 근간입니다.
Daclatasvir는 sofosbuvir와 병용하여 간경변증이 없는 C형 간염 바이러스 감염 치료제로 승인되었습니다.
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실험적: ESRD, 일일 복용량
말기 신장 질환(eGFR <30 ml/min) 및 C형 간염 바이러스 활동성 감염이 있고 sofosbuvir 200 mg 일일 용량으로 치료받은 참가자.
총 치료 기간은 12주입니다.
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Sofosbuvir는 현재 사용되는 대부분의 항HCV 치료 요법의 근간입니다.
Daclatasvir는 sofosbuvir와 병용하여 간경변증이 없는 C형 간염 바이러스 감염 치료제로 승인되었습니다.
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ACTIVE_COMPARATOR: 제어
정상적인 eGFR 및 C형 간염 바이러스 감염이 있고 sofosbuvir 400 mg 일일 용량으로 치료받은 참가자.
총 치료 기간은 12주입니다.
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Sofosbuvir는 현재 사용되는 대부분의 항HCV 치료 요법의 근간입니다.
Daclatasvir는 sofosbuvir와 병용하여 간경변증이 없는 C형 간염 바이러스 감염 치료제로 승인되었습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약동학 연구
기간: 1일째(투약 시점부터) '0', 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24시; 2일차 36시; 4일차 84시; 그리고 7일차 156시
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저용량 소포스부비르로 치료받은 30 ml/min 미만의 eGFR 참가자를 대상으로 소포스부비르 및 그 대사체(GS-331007)의 최대 혈장 농도[Cmax]를 연구하고 정상 eGFR 환자와 비교합니다.
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1일째(투약 시점부터) '0', 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24시; 2일차 36시; 4일차 84시; 그리고 7일차 156시
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약동학 연구
기간: 1일째(투약 시점부터) '0', 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24시; 2일차 36시; 4일차 84시; 그리고 7일차 156시
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저용량 소포스부비르로 치료받은 30 ml/min 미만의 eGFR 참가자를 대상으로 소포스부비르 및 그 대사체(GS-331007)의 곡선하 면적(AUC)을 연구하고 정상 eGFR 환자와 비교합니다.
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1일째(투약 시점부터) '0', 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24시; 2일차 36시; 4일차 84시; 그리고 7일차 156시
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약동학 연구
기간: 1일째(투약 시점부터) '0', 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24시; 2일차 36시; 4일차 84시; 그리고 7일차 156시
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저용량 소포스부비르로 치료받은 30 ml/min 미만의 eGFR 참가자를 대상으로 소포스부비르 및 그 대사체(GS-331007)의 말기 반감기[t1/2]를 연구하고 정상 eGFR 환자와 비교합니다.
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1일째(투약 시점부터) '0', 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24시; 2일차 36시; 4일차 84시; 그리고 7일차 156시
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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임상 반응
기간: 항HCV 치료 중단 후 12주
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항-HCV 치료 중단 후 12주[SVR12]에 지속적인 바이러스 반응을 보인 참가자의 비율
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항HCV 치료 중단 후 12주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Amit Goel, DM, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences (SGPGI)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Hepatitis C Work Group. KDIGO 2018 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl (2011). 2018 Oct;8(3):91-165. doi: 10.1016/j.kisu.2018.06.001. Epub 2018 Sep 19. No abstract available.
- Kirby BJ, Symonds WT, Kearney BP, Mathias AA. Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase Inhibitor Sofosbuvir. Clin Pharmacokinet. 2015 Jul;54(7):677-90. doi: 10.1007/s40262-015-0261-7.
- European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026. Epub 2018 Apr 9. No abstract available.
- Goel A, Bhadauria DS, Kaul A, Verma P, Mehrotra M, Gupta A, Sharma RK, Rai P, Aggarwal R. Daclatasvir and reduced-dose sofosbuvir: An effective and pangenotypic treatment for hepatitis C in patients with estimated glomerular filtration rate <30 mL/min. Nephrology (Carlton). 2019 Mar;24(3):316-321. doi: 10.1111/nep.13222.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2018-167-IMP-107
- CTRI/2019/03/018011 (기재: Clinical Trials Registry - India)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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