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Sicherheit von Sofosbuvir bei Menschen mit fortgeschrittenem Nierenversagen

4. April 2021 aktualisiert von: Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences

Pharmakokinetik von niedrig dosiertem Sofosbuvir bei dialysepflichtigen Patienten mit Hepatitis-C-Virusinfektion

Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), einem hepatotropen RNA-Virus, ist oft chronisch und verursacht Leberzirrhose und Leberkrebs. Das Virus wird durch parenterale Exposition übertragen. Diese Infektion ist besonders häufig bei Patienten mit Erhaltungs-Hämodialyse.

Sofosbuvir, ein Inhibitor der HCV-RNA-abhängigen RNA-Polymerase, bildet das Rückgrat von DAA-basierten Anti-HCV-Behandlungsschemata. In präklinischen pharmakokinetischen Studien zeigte die Verabreichung der üblichen Tagesdosis von 400 mg bei fortgeschrittenem Nierenversagen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von < 30 ml/min), dass die Serumspiegel von Sofosbuvir und GS-331007, die Primärmetabolit von Sofosbuvir, waren um ein Vielfaches erhöht. Daher ist Sofosbuvir nicht für die Anwendung bei Patienten mit Erhaltungs-Hämodialyse zugelassen.

Die neueren DAAs (z. Grazoprevir/Elbasvir-Kombination), die für die Anwendung bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min zugelassen sind, sind sehr kostspielig und in asiatischen Ländern einschließlich Indien nicht erhältlich. Daher haben mehrere Ärzte, einschließlich unserer Gruppe, als Notfallmaßnahmen eine halbe Tagesdosis (d. h. 200 mg täglich oder 400 mg an jedem zweiten Tag) von Sofosbuvir und 60 mg Daclatasvir bei dialysepflichtigen Menschen versucht, mit guten Ergebnissen in Bezug auf sowohl Sicherheit als auch Wirksamkeit. Tatsächlich ist die Verwendung dieses empirischen 200-mg-Tagesdosisschemas in der klinischen Praxis üblich geworden. Diese Anwendung basiert jedoch nicht auf pharmakokinetischen Daten.

Daher wird vorgeschlagen, die Pharmakokinetik einer niedrigen Dosis (200 mg täglich oder 400 mg jeden Tag) von Sofosbuvir und des GS-331007-Metaboliten bei Personen mit eGFR < 30/min und aktiver HCV-Infektion zu untersuchen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studiendesign Dreiarmige, pharmakokinetische Beobachtungsstudie

Studiendauer Zwei Jahre (März 2019-Februar 2020)

Studienteilnehmer Zwei Gruppen von Teilnehmern werden eingeschlossen (i) Menschen ohne chronische Nierenerkrankung, d. h. normale eGFR und mit HCV-Infektion infiziert (ii) Menschen mit chronischer Nierenerkrankung und eGFR < 30 ml/min und mit HCV-Infektion infiziert

Wir werden insgesamt dreißig Teilnehmer mit zehn in jeder der drei Gruppen aufnehmen: Gruppe A (ESRD, alternierende Tagesdosis), Gruppe B (ESRD, Tagesdosis) und Gruppe C (normale eGFR)

Medikamentenschema Teilnehmer mit eGFR < 30 ml/min: erhalten einmal täglich 60 mg Daclatasvir zusammen mit entweder einmal täglich Sofosbuvir (200 mg) oder einmal täglich Sofosbuvir 400 mg einmal jeden zweiten Tag Teilnehmer mit normaler Nierenfunktion werden mit 400 mg Sofosbuvir und 60 Daclatasvir behandelt mg einmal täglich.

Die Behandlungsdauer beträgt für alle drei Studiengruppen 12 Wochen.

Dialyseplan Vier- bis fünfstündige Hämodialysesitzungen werden zweimal pro Woche angeboten

Plan für die pharmakokinetische Studie (i) Moleküle: Sofosbuvir und GS331007 (ii) Methode: Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (iii) Die Probenentnahme (jeweils ~2 ml) erfolgt wie folgt: Stunde „0“, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 [Tag 1]; Stunde 36 [Tag 2]; Stunde 84 [Tag 4] und Stunde 156 [Tag 7].

Probenentnahme, -transport und -lagerung Kurz nach der Probenentnahme wird das Serum durch 10-minütige Zentrifugation bei 4000 × g bei 4 °C abgetrennt und das abgetrennte Serum bei -80 °C bis zur Analyse gelagert. Die Analyse erfolgt unter Verwendung einer validierten bioanalytischen Methode bei CSIR-CDRI, Lucknow.

Inaktivierung des Hepatitis-C-Virus in der gelagerten Probe HCV-Inaktivierung erfolgt durch Hitzebehandlung. Vor der Wärmebehandlung wird die Wasserbadkammer gereinigt, mit frischem RO-Wasser gefüllt und die Temperaturkalibrierung auf Genauigkeit überprüft. Die Proben werden 10 Minuten lang auf 60 °C oder 5 Minuten lang auf 65 °C erhitzt, um das Virus zu inaktivieren. Unmittelbar nach der Wärmebehandlung werden die Proben in zerstoßenes Eis gelegt, um die Wärmeeinwirkung zu stoppen. Die Proben werden in gefrorenem Zustand zur Analyse transportiert.

Probenvorbereitung:

Die Probenvorbereitung besteht aus der einfachen Flüssig-Flüssig-Extraktion und/oder Proteinfällung.

Ein Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie-HPLC-System bestehend aus einem Shimadzu UFLC-System bestehend aus LC-20AD-Binärpumpen und SIL-HTc-Autosampler (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) wird verwendet, um 10-µl-Aliquots der verarbeiteten Proben auf eine C18-Säule (4.6 mm × 50 mm, 5,0 µm). Die Trennung wird erreicht, indem die mobile Phase im isokratischen Modus betrieben wird, der Acetonitril und 10 mM Ammoniumacetatpuffer in einem geeigneten Verhältnis (% v/v) bei einer Flussrate enthält, die eine ausreichende Auflösung ermöglicht, um während der Methodenentwicklung und -validierung optimiert zu werden. Die mobile Phase wird vor der Verwendung ordnungsgemäß durch einen 0,22-µm-Filter filtriert und mit Ultraschall entgast. Die massenspektrometrische Detektion wird auf einem Massenspektrometer API 5500 Q Trap (Applied Biosystems, MDS Sciex Toronto, Kanada) durchgeführt, das mit einer API-Elektronenspray-Ionisationsquelle (ESI) ausgestattet ist. Die Ionensprühspannung wird auf 5500 V eingestellt. Die instrumentenbezogenen Parameter, nämlich Zerstäubergas, Schutzgas, Hilfsgas und Kollisionsgas und verbindungsbezogene Parameter, nämlich Declustering-Potential (DP), Kollisionsenergie (CE), Eintrittspotential (EP) und Austrittspotential der Kollisionszelle (CXP) jeweils optimiert werden, bevor die Methode validiert wird. Nullluft wird als Quellgas verwendet, während Stickstoff sowohl als Vorhang- als auch als Kollisionsgas verwendet wird. Das Massenspektrometer wird sowohl im ESI-Positiv- als auch im ESI-Negativ-Ionenmodus betrieben, und die Detektion der Ionen wird im MRM-Modus (Multiple Reaction Monitoring) durchgeführt, wobei die Übergänge der Analyten überwacht werden. Quadrupol 1 und Quadrupol 3 werden bei Einheitsauflösung gehalten und die Verweilzeit wird auf 200 ms eingestellt. Analyst 1.6-Software (Version 1.6, Baujahr 3773; AB Sciex, Toronto, Kanada) wird für die Datenerfassung und Quantifizierung verwendet.

Schätzung der pharmakokinetischen Parameter Die pharmakokinetischen Parameter werden unter Verwendung der WinNonlin-Software entweder durch Kompartiment-/Nicht-Kompartiment-Modellierung geschätzt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

30

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Indien
    • Uttar Pradesh
      • Lucknow, Uttar Pradesh, Indien, 226014
        • Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

19 Jahre bis 60 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Teilnehmer mit:

    • Hepatitis-C-Virusinfektion mit nachweisbarer HCV-RNA im Blut
    • naiv gegenüber direkt wirkenden antiviralen Medikamenten, die auf einer Anti-HCV-Behandlung basieren

Ausschlusskriterien:

  • Hepatitis-B-Virus-Koinfektion
  • Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus
  • Klinischer Nachweis einer Zirrhose oder portaler Hypertonie wie Aszites, Ösophagus- oder Magenvarizen in der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie, Lebersteifheit von mehr als 15 kPa, gemessen mit transienter Elastographie oder Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: GRUNDWISSENSCHAFT
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: ESRD, alternierende Tagesdosis
Teilnehmer mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 30 ml/min) und aktiver Hepatitis-C-Virus-Infektion, die jeden zweiten Tag mit 400 mg Sofosbuvir behandelt wurden. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt 12 Wochen
Arzneimittel: Sofosbuvir
Sofosbuvir ist das Rückgrat der meisten derzeit verwendeten Anti-HCV-Behandlungsschemata
Arzneimittel: Daclatasvir 60 mg
Daclatasvir ist in Kombination mit Sofosbuvir für die Behandlung einer Hepatitis-C-Virusinfektion ohne Leberzirrhose zugelassen
EXPERIMENTAL: ESRD, Tagesdosis
Teilnehmer mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 30 ml/min) und einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus, die mit einer Tagesdosis von 200 mg Sofosbuvir behandelt wurden. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt 12 Wochen
Arzneimittel: Sofosbuvir
Sofosbuvir ist das Rückgrat der meisten derzeit verwendeten Anti-HCV-Behandlungsschemata
Arzneimittel: Daclatasvir 60 mg
Daclatasvir ist in Kombination mit Sofosbuvir für die Behandlung einer Hepatitis-C-Virusinfektion ohne Leberzirrhose zugelassen
ACTIVE_COMPARATOR: Kontrolle
Teilnehmer mit normaler eGFR- und Hepatitis-C-Virusinfektion, die mit einer Tagesdosis von 400 mg Sofosbuvir behandelt wurden. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt 12 Wochen
Arzneimittel: Sofosbuvir
Sofosbuvir ist das Rückgrat der meisten derzeit verwendeten Anti-HCV-Behandlungsschemata
Arzneimittel: Daclatasvir 60 mg
Daclatasvir ist in Kombination mit Sofosbuvir für die Behandlung einer Hepatitis-C-Virusinfektion ohne Leberzirrhose zugelassen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Studie zur Pharmakokinetik
Zeitfenster: Zur Stunde (ab dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung) '0', 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 am Tag 1; Stunde 36 an Tag 2; bei Stunde 84 an Tag 4; und um Stunde 156 an Tag 7
Untersuchung der maximalen Plasmakonzentration [Cmax] von Sofosbuvir und seines Metaboliten (GS-331007) bei Teilnehmern mit einer eGFR unter 30 ml/min, die mit niedrig dosiertem Sofosbuvir behandelt werden, und Vergleich mit der von Personen mit normaler eGFR.
Zur Stunde (ab dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung) '0', 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 am Tag 1; Stunde 36 an Tag 2; bei Stunde 84 an Tag 4; und um Stunde 156 an Tag 7
Studie zur Pharmakokinetik
Zeitfenster: Zur Stunde (ab dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung) '0', 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 am Tag 1; Stunde 36 an Tag 2; bei Stunde 84 an Tag 4; und um Stunde 156 an Tag 7
Untersuchung der Fläche unter der Kurve [AUC] von Sofosbuvir und seinem Metaboliten (GS-331007) bei Teilnehmern mit einer eGFR unter 30 ml/min, die mit niedrig dosiertem Sofosbuvir behandelt werden, und Vergleich mit der Fläche bei Personen mit normaler eGFR.
Zur Stunde (ab dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung) '0', 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 am Tag 1; Stunde 36 an Tag 2; bei Stunde 84 an Tag 4; und um Stunde 156 an Tag 7
Studie zur Pharmakokinetik
Zeitfenster: Zur Stunde (ab dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung) '0', 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 am Tag 1; Stunde 36 an Tag 2; bei Stunde 84 an Tag 4; und um Stunde 156 an Tag 7
Untersuchung der terminalen Halbwertszeit [t1/2] von Sofosbuvir und seines Metaboliten (GS-331007) bei Teilnehmern mit einer eGFR unter 30 ml/min, die mit niedrig dosiertem Sofosbuvir behandelt werden, und Vergleich mit der von Personen mit normaler eGFR.
Zur Stunde (ab dem Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung) '0', 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 am Tag 1; Stunde 36 an Tag 2; bei Stunde 84 an Tag 4; und um Stunde 156 an Tag 7

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Klinische Reaktion
Zeitfenster: 12 Wochen nach Beendigung der Anti-HCV-Behandlung
Anteil der Teilnehmer mit anhaltendem virologischem Ansprechen 12 Wochen [SVR12] nach Absetzen der Anti-HCV-Behandlung
12 Wochen nach Beendigung der Anti-HCV-Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences

Ermittler

  • Hauptermittler: Amit Goel, DM, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences (SGPGI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

15. März 2019

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. August 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. August 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. März 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. März 2019

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

21. März 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

6. April 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. April 2021

Zuletzt verifiziert

1. April 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2018-167-IMP-107
  • CTRI/2019/03/018011 (REGISTRIERUNG: Clinical Trials Registry - India)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

Beschreibung des IPD-Plans

Bisher hat unsere Gruppe noch nicht entschieden, das IPD mit anderen Forschern auf einer öffentlich zugänglichen Plattform zu teilen. Bei Bedarf könnten wir jedoch versuchen, die erforderlichen Informationen weiterzugeben, wenn die Ethikkommission unseres Instituts dies zulässt.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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