Säkerhet för Sofosbuvir hos personer med avancerad njursvikt

Studiedesign Tre armar, observationell, farmakokinetisk studie

Studietid Två år (mars 2019-februari 2020)

Studiedeltagare Två grupper av deltagare kommer att inkluderas (i) Personer utan kronisk njursjukdom, dvs normal eGFR och infekterade med HCV-infektion (ii) Personer med kronisk njursjukdom och eGFR <30 ml/min och infekterade med HCV-infektion

Vi kommer att inkludera totalt trettio deltagare med tio i var och en av de tre grupperna: Grupp A (ESRD, alternativ dagsdos), Grupp B (ESRD, daglig dos) och Grupp C (normal eGFR)

Läkemedelsschema Deltagare med eGFR <30 ml/min: kommer att ges daclatasvir 60 mg en gång dagligen tillsammans med antingen sofosbuvir (200 mg) dagligen en gång eller sofosbuvir 400 mg en gång varannan dag. Deltagare med normal njurfunktion kommer att behandlas med sofosbuvir 400 mg och daclatasvir 600 mg mg en gång dagligen.

Behandlingstiden kommer att vara 12 veckor för alla tre studiegrupper.

Dialysschema En fyra till fem timmars hemodialyssessioner kommer att ges två gånger i veckan

Plan för farmakokinetisk studie (i) Molekyler: Sofosbuvir och GS331007 (ii) Metod: Vätskekromatografi-tandem masspektrometri (iii) Provtagning (~2 ml varje gång) kommer att göras enligt följande: timme '0', 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 [Dag 1]; timme 36 [Dag 2]; timme 84 [Dag 4] och timme 156 [Dag 7].

Provtagning, transport och förvaring Strax efter provtagningen kommer serum att separeras genom centrifugering vid 4000×g i 10 minuter vid 4°C och separerat serum kommer att lagras vid -80°C till analys. Analys kommer att göras med validerad bioanalytisk metod vid CSIR-CDRI, Lucknow.

Inaktivering av hepatit C-virus i det lagrade provet HCV-inaktivering kommer att göras genom värmebehandling. Före värmebehandling kommer vattenbadkammaren att rengöras, fyllas med färskt RO-vatten och temperaturkalibreringen kommer att kontrolleras för noggrannhet. Proverna kommer att värmas vid 60 C i 10 minuter eller 65 C i 5 minuter för att inaktivera viruset. Omedelbart efter värmebehandlingen kommer proverna att läggas i krossad is för att stoppa värmeeffekten. Proverna kommer att transporteras i fruset skick för analys.

Provberedning:

Provberedningen består av den enkla vätske-vätskeextraktionen och/eller proteinfällning.

Vätskekromatografi-masspektroskopi HPLC-system bestående av Shimadzu UFLC-system bestående av LC-20AD binära pumpar och SIL-HTc autosampler (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) kommer att användas för att injicera 10 µL alikvoter av de bearbetade proverna på en C18-kolonn (46. mm x 50 mm, 5,0 µm). Separationen kommer att uppnås genom att köra den mobila fasen i isokratiskt läge innehållande acetonitril och 10 mM ammoniumacetatbuffert i lämpligt förhållande (% v/v) vid en flödeshastighet som kan ha tillräcklig upplösning för att optimeras under metodutveckling och validering. Den mobila fasen kommer att vederbörligen filtreras genom 0,22 µm filter och avgasas med ultraljud före användning. Masspektrometrisk detektion kommer att utföras på en API 5500 Q Trap-masspektrometer (Applied Biosystems, MDS Sciex Toronto, Kanada) utrustad med en API-elektronsprayjoniseringskälla (ESI). Jonsprayspänningen kommer att ställas in på 5500 V. De instrumentrelaterade parametrarna, nämligen nebulisatorgas, gardingas, hjälpgas och kollisionsgas och föreningsrelaterade parametrar, nämligen deklusteringspotential (DP), kollisionsenergi (CE), ingångspotential (EP) och kollisionscellutgångspotential (CXP) respektive kommer att optimeras innan metoden valideras. Nollluft kommer att användas som källgas medan kväve kommer att användas som både ridå- och kollisionsgas. Masspektrometern kommer att drivas i ESI-positivt såväl som ESI-negativt jonläge och detektering av jonerna kommer att utföras i multipelreaktionsövervakningsläget (MRM) för att övervaka övergångarna av analyterna. Quadrupol 1 och quadrupol 3 kommer att bibehållas vid enhetsupplösning och uppehållstiden kommer att ställas in på 200 ms. Analyst 1.6-programvara (version 1.6, byggd 3773; AB Sciex, Toronto, Kanada) kommer att användas för datainsamling och kvantifiering.

Uppskattning av farmakokinetiska parametrar De farmakokinetiska parametrarna kommer att uppskattas med hjälp av WinNonlin-programvaran antingen genom kompartment/icke-kompartmentmodellering.