進行性腎不全患者におけるソホスブビルの安全性

試験デザイン 3群、観察、薬物動態試験

留学期間 2年間（2019年3月～2020年2月）

研究参加者 参加者の 2 つのグループが含まれます (i) 慢性腎臓病のない人、すなわち正常な eGFR であり、HCV 感染に感染している人々 (ii) 慢性腎臓病で eGFR < 30 ml/min であり、HCV 感染に感染している人々

グループA（ESRD、隔日投与）、グループB（ESRD、1日投与）、グループC（通常のeGFR）の3つのグループのそれぞれに10人ずつ、合計30人の参加者が含まれます。

投薬スケジュール eGFR <30 ml/min の参加者: ダクラタスビル 60 mg を 1 日 1 回、ソフォスブビル (200 mg) を 1 日 1 回またはソフォスブビル 400mg を 1 日おきに 1 回投与する 腎機能が正常な参加者は、ソフォスブビル 400mg およびダクラタスビル 60 で治療するmg を 1 日 1 回。

治療期間は、3 つの研究グループすべてで 12 週間になります。

透析スケジュール 週に 2 回、4 ～ 5 時間の血液透析セッションが提供されます。

薬物動態研究の計画 (i) 分子: ソフォスブビルおよび GS331007 (ii) 方法: 液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析 (iii) 検体採取 (毎回約 2 ml) は次のように行われます: 時間「0」、0.25、0.5、 1、2、4、8、12、16、24 [1 日目]; 36時間[2日目]; 84 時間 [4 日目]、156 時間 [7 日目]。

サンプルの収集、輸送および保管 サンプルの収集後すぐに、血清を 4000 xg で 10 分間、4°C で遠心分離して分離し、分離した血清を分析まで -80°C で保管します。 分析は、ラクナウの CSIR-CDRI で検証済みの生物分析法を使用して行われます。

保存試料中の C 型肝炎ウイルスの不活化 HCV の不活化は、熱処理により行われます。 熱処理の前に、水浴チャンバーを洗浄し、新鮮な RO 水で満たし、温度校正の精度をチェックします。 ウイルスを不活化するために、標本を60℃で10分間、または65℃で5分間加熱します。 熱処理の直後に、試験片を砕いた氷に入れ、熱の影響を止めます。 検体は分析のために冷凍状態で輸送されます。

サンプル準備:

サンプル調製は、単純な液液抽出および/またはタンパク質沈殿で構成されます。

LC-20AD バイナリポンプと SIL-HTc オートサンプラー (島津製作所、京都、日本) で構成される島津 UFLC システムで構成される液体クロマトグラフィー-質量分析 HPLC システムを使用して、処理されたサンプルの 10 μL アリコートを C18 カラム (4.6 mm × 50 mm、5.0 μm)。 分離は、アセトニトリルと 10 mM 酢酸アンモニウム緩衝液を適切な比率 (%v/v) で含むアイソクラティック モードで、メソッドの開発と検証中に最適化されるのに十分な分解能が得られる流量で移動相を実行することによって達成されます。 移動相は、使用前に 0.22 μm フィルターで適切にろ過され、超音波で脱気されます。 ＡＰＩエレクトロンスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えたＡＰＩ ５５００ Ｑ Ｔｒａｐ質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）で質量分析検出を実施する。 イオン スプレー電圧は 5500 V に設定されます。 機器関連パラメータ、つまり、ネブライザーガス、カーテンガス、補助ガス、衝突ガス、化合物関連パラメータ、つまり、デクラスタリングポテンシャル (DP)、衝突エネルギー (CE)、入口ポテンシャル (EP)、および衝突セル出口ポテンシャル (CXP)メソッドを検証する前にそれぞれ最適化されます。 ゼロエアはソースガスとして使用され、窒素はカーテンガスとコリジョンガスの両方として使用されます。 質量分析計は、ESI ポジティブおよび ESI ネガティブ イオン モードで動作し、イオンの検出は、分析物の遷移を監視する多重反応モニタリング (MRM) モードで実行されます。 四重極 1 と四重極 3 は単位分解能で維持され、滞留時間は 200 ms に設定されます。 Analyst 1.6 ソフトウェア (バージョン 1.6、Built 3773; AB Sciex、トロント、カナダ) をデータの取得と定量に使用します。

薬物動態パラメーターの推定 薬物動態パラメーターは、WinNonlin ソフトウェアを使用して、コンパートメント/非コンパートメント モデリングのいずれかによって推定されます。