Friedreich 운동 실조증에 대한 γIFN의 오픈 트레일

프리드라이히 운동실조증(FRDA)은 어린이와 청소년에게 영향을 미치는 파괴적인 신경퇴행성 질환입니다. 환자는 심각한 장애가 뒤따를 때까지 움직임과 걷기를 점진적으로 조정할 수 없게 됩니다. 대부분의 환자는 확장성 심근병증과 울혈성 심부전이 발생합니다. 이 질병은 완화되지 않으며 기대 수명을 크게 단축시킵니다. FRDA는 상염색체 열성 방식으로 유전되는 유전 질환입니다. FRDA 환자는 적절한 유전자 발현을 방해하는 프라탁신 유전자의 첫 번째 인트론 내에서 비정상적인 GAA 삼중항 확장을 보입니다. 철 대사 및 에너지 생산에 관여하는 미토콘드리아 단백질인 프라탁신의 수준이 불충분하여 세포가 장기간의 스트레스와 조기 사망을 겪게 됩니다. 프라탁신 결핍에 의해 주로 영향을 받는 것은 후근 신경절(DRG)의 말초 뉴런과 소뇌 치상핵의 뉴런입니다.

FRDA는 서구 국가에서 50,000명 중 1명에게 영향을 미치며 승인된 치료법이 없습니다. 최근 면역 반응과 철 대사의 자연 조절자인 인터페론 감마(γIFN)가 프라탁신 유전자 전사를 자극하고 FRDA 환자에서 유래한 프라탁신 결함 세포를 포함한 세포에서 프라탁신 축적을 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다. 또한, FRDA의 동물 모델인 YG8R 마우스에 γIFN을 장기간 처리하면 DRG 뉴런에 프라탁신이 축적되어 시간이 지남에 따라 마우스의 감각 운동 성능 저하를 크게 방지할 수 있습니다.

γIFN은 또한 재조합 단백질(γIFN - 1b, TD Imukin® 및 Actimmune®)로 시판되는 약물이고 이미 두 가지 소아 적응증(악성 골화석증 및 만성 육아종성 질환)에 대해 승인되었기 때문에 빠르게 접근할 수 있는 치료제가 될 수 있습니다. FRDA 환자를 위한 옵션.

FRDA에서 치료 효능을 효율적으로 확립하는 데 주요 장애물은 신뢰할 수 있고 민감한 바이오마커의 부족입니다. 임상 지표(질병별 척도, 정기 성능 테스트)는 평가자 간 가변성이 있으며, 무엇보다 유효하고 장기적인 변화에 민감하지만 일반적으로 사용되는 짧은 시간 간격(개월)의 변화를 포착하는 데 매우 비효율적입니다. 무작위 임상 시험(RCT).

VBM(Voxel-Based Morphometry), SWI(Susceptibility Weighted Imaging), DTI(Diffusion Tensor Imaging), fMRI(Functional Magnetic Resonance Imaging)와 같은 고급 신경 영상 기술은 준임상 종점으로 작용할 수 있는 질병 진행의 객관적 지표를 제공할 수 있습니다. 치료 시험에서. 신경 영상 지표를 기반으로 한 대리 종점은 다발성 경화증과 같은 다른 신경 질환에 광범위하게 사용되었으며, 도입으로 효과적인 치료법의 인식과 종단적 평가가 크게 빨라졌습니다.

지난 몇 년 동안 생체 내 MRI 연구는 FRDA 및 기타 유 전적으로 결정된 운동 실조와 관련된 소뇌, 대뇌 및 척수 영역의 손상과 관련된 정보를 제공했으며, 이는 질병 진행을 모니터링하는 데 유용할 수 있습니다.

VBM의 출현으로 위축 정도를 정량화하고 시간에 따라 모니터링하며 특정 형태의 운동 실조증의 전형적인 다양한 패턴을 식별할 수 있습니다. 다양한 연구에서 소뇌 위축의 정도, 임상 양상의 중증도 및 질병의 지속 기간 사이에 상당한 상관 관계가 있음이 입증되었습니다.

데페리프론으로 6개월 치료를 받은 9명의 FRDA 영향을 받은 청소년 코호트에서 수행된 예비 연구는 철 조직 저장 지수인 소뇌 치상 핵의 평균 R2* 신호의 상당한 감소를 입증했습니다. 운동 및 계획 능력 모두와 관련된 특정 작업에 대한 응답으로 fMRI 패턴의 수정은 FRDA 환자에서도 입증되었으며 fMRI 기반 프로토콜은 질병 진행 또는 치료 유도 수정의 보조 지표를 제공할 수 있습니다.

제안된 조사의 목적 및 목적:

• FRDA 환자에서 주 3회 200mcg의 최종 용량으로 6개월 동안 제공된 γIFN 치료의 안전성을 테스트합니다.
• 질병 특이적 임상 척도(SARA)에 대한 γIFN 치료의 효과 시험
• 일련의 2차 영상, 실험실 및 임상 종점에 대한 이러한 치료의 효과를 테스트합니다.

• 손가락 태핑 프로토콜을 수행하는 FRDA 환자의 fMRI 변화

  • DTI 매개변수
  • 심전도(EcoCG)로 측정한 심실벽의 두께
  • OCT로 측정한 RNFL의 두께
  • 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 제조된 세포 용해물의 프라탁신 수준
  • 삶의 질과 장애 영향 측정의 변화. 이 프로젝트는 어떤 이전 작업을 기반으로 합니까? FRDA에서 재조합 γIFN의 가능한 효능에 대한 증거는 질병에 대한 동물 모델과 FRDA 환자 모두에서 수집되었습니다. FRDA 환자의 경우, 최근에 완료된 2상 시험에서 주당 3회 100mcg 요법으로 3개월 치료 후 FARS 평가에서 상당한 개선이 보고되었습니다. 더욱이, 최근에 완료된 또 다른 제2상 연구는 FRDA 환자에서 200mcg의 투여가 합리적으로 잘 견딘다는 것을 시사합니다.

선택적 운동 패러다임에 따라 DTI, VBM 및 fMRI를 포함하는 12-50세의 FRDA 환자를 위한 관절형 MRI 프로토콜이 조사 기관에서 테스트, 검증 및 구현되었습니다. 이 프로토콜에 따라 조사관은 22명의 FRDA 환자와 15명의 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군을 평가했으며 소뇌 백질, 긴 감각 및 운동 관, 주요 연합 관 및 BOLD 신호에서 DTI 매개변수(FA & MD)의 상당한 차이를 발견했습니다. 손가락 두드림 테스트 수행 중 BOLD 신호의 강도 및 분포. 이러한 후자의 질병 특정 변화는 동측 소뇌 피질에서 가장 분명했습니다. 관찰된 변화는 검증된 척도로 측정된 신경학적 및 기능적 손상 정도와 상관관계가 있었습니다.

이러한 예비 결과는 DTI 및 fMRI 변경이 FRDA 환자에 대한 RCT에서 효율적인 대리 종점으로 기능할 수 있음을 나타냅니다.

디자인 오픈 라벨 파일럿 연구. 1차 안전성 종료점: 주 3회 200mcg 용량으로 γIFN 6개월 치료의 안전성 1차 효능 종료점: 치료 전 기간 및 치료 후 추적 기간 동안 등록된 것과 비교하여 치료 기간 동안 SARA 점수 변화 기간

보조 끝점:

o 변화: 선택적 운동 과제(손가락 두드리기) 동안 얻은 굵게 표시된 신호

• 소뇌 백질, 장관 및 연합관의 DTI 매개변수(FA, MD)

• 심실 벽 두께(Eco CG)

  • RNFL 두께(OCT)

• PBMC의 프라탁신 함량
• QoL 측정의 변화(SF-36)
• 장애 척도의 변화(WHO-DAS 2.0)

과목

포함 기준:

• 분자 정의 FRDA,
• 연구에 참여할 의향이 있고 정보에 입각한 동의서에 서명합니다.

질병과 관련된 진행 중인 악화를 통제하기 위해 조사관은 MRI 프로토콜과 현재 연구 시작 12개월 전에 아래에 표시된 기능 척도로 이미 연구된 환자만 모집할 것입니다.

제외 기준:

• MRI 연구에 대한 금기 사항의 존재,
• 임상적으로 중요한 심장, 간 또는 신장 질환 또는 기타 의학적으로 불안정한 상태의 존재.
• γIFN에 대한 알려진 민감도.
• 재조합 헤마토포이에틴에 대한 이전 노출.
• 데스페리프론 또는 기타 특정 FRDA 치료제의 지속적인 사용
• 임신 또는 수유

연구 약물 γIFN(Imukin 100mcg/바이알)

치료는 다음과 같습니다.

1. 2주차: 100mcg/주 3회 3주차부터: 200mcg를 주 3회, 다음 22주간

   이미징 프로토콜

   MRI 검사는 4 T 지점에서 시행됩니다.

   - T-12 ~ -6: 이 시점에서 작년에 발표된 18명의 피험자에 대한 연구자의 MRI 연구에서 이미 저장된 데이터가 사용됩니다.

   - T0 : 채용시

   - T6: 치료 6개월 후

   - T+6: 치료 종료 6개월 후 프로토콜은 32채널 헤드 코일이 장착된 3T 스캐너에서 획득되며 형태학적, 구조적(DTI) 및 기능적(fMRI) 시퀀스를 포함합니다.

   3D T1 가중 TFE 시퀀스(TR/TE=8.2/3.7, 복셀 기반 형태 측정을 위한 체적 분석에 적합한 형태학적 데이터를 얻기 위해 복셀 크기= 1x1x1 mm, 150 슬라이스)를 수집합니다.

   DTI 데이터는 다중 b-값(0, 300, 1100초/mm2) 및 Tortoise 전용 소프트웨어로 오프라인에서 평가됩니다. 기능 데이터는 T2 가중 EPI 시퀀스(TR/TE=2000/20, 두께=2.5mm, 40 조각) 전체 뇌와 소뇌를 덮고 있습니다.

   기능적 이미지는 운동 네트워크의 기능적 구성에 대한 치료의 가능한 효과를 테스트하기 위해 수동 조정 및 정밀도를 의미하는 작업 중에 획득됩니다.

   실험실 프로토콜 Eco CG 연구는 확립된 프로토콜을 사용하여 T0, T6, T+6에서 수행됩니다. 프라탁신 수치 모니터링은 T0, T3(3개월 후) 및 T6(6개월 후)에서 수행됩니다.

   임상 조치 및 안전 모니터링 훈련된 신경과 전문의가 T0, T3, T6 및 T+6에 각 환자를 방문하여 모든 활력 징후를 보고하고 부작용(AE)을 포함한 기타 객관적인 결과를 등록합니다.

   γIFN 치료로 보고된 모든 알려진 AE가 포함된 자세한 체크리스트가 T0, T3, T6에서 각 참가자에게 제공됩니다.

   다음 혈액 검사는 T0, T3, T6에서 수행됩니다.

   -세포혈구수, 적혈구침강속도, Ca2+, Cl-, Na+, Mg2+, K+, 알부민, 글로불린, 포도당, 혈중요소질소, 요산, 크레아티닌, 아스파르트산트랜스아미나제, 알라닌트랜스아미나제, 철분, 페리틴, 트랜스퍼린

   통계 분석 MRI 프로토콜의 경우 각 데이터 세트는 전용 파이프라인과 적절한 소프트웨어로 처리됩니다.

   T1 볼륨은 표준 FMRIB 소프트웨어 라이브러리(FSL) 파이프라인에 따라 처리되고 VBM을 수행합니다. 첫 번째 단계로 고급 정규화 도구(ANT)의 "buildtemplateparallel" 루틴을 사용하여 회백질의 특정 템플릿을 연구하여 탄성 변환으로 반복 템플릿 구성을 수행합니다.

   DTI 데이터는 맴돌이 전류 및 모션 인공물에 대해 수정되고 확산 텐서는 비선형 단일 지수 확산 모델을 사용하여 계산되어 "분수 이방성"(FA), "평균 확산도"(MD), "방사 확산도"(RD) 및 "축 ​​확산도"(AD).

   시간 경과에 따른 통계적 차이를 정량화하기 위해 모든 대상의 확산 데이터는 확산 텐서 자체를 기반으로 하는 강성, 아핀 및 diffeomorphic 등록을 통해 공통 공간으로 이동됩니다. 텐서에서 계산된 변환을 사용하여 3가지 테스트가 수행됩니다.

   - 지역 기반 공간 통계(TBSS);

   - 순열에 기반한 Voxel-wise 통계 분석;

   - 일반화 선형 모델(GLM)을 사용한 관심 영역(ROI)의 통계 분석.

   fMRI 데이터는 SPM8(Statistical Parametric Mapping 8)을 사용하여 처리됩니다. 글로벌 선형 모델 및 모션 매개변수를 혼동으로 사용하여 각 주제에 대해 첫 번째 수준의 고정 효과 분석이 수행됩니다. 그룹 수준 분석의 경우 단일 주제 단계 분석에서 얻은 대비를 사용한 무작위 효과 분석이 수행됩니다. 시간 경과에 따른 활성화 차이를 확인하기 위해 최종적으로 두 개의 샘플 t-테스트가 계산됩니다.

   모든 시간 의존적 데이터(ROI-wise 신경 영상 결과 포함)는 대상 내에서 반복되는 요인으로 시점을 포함하고 성별, 발병 연령, 질병 기간, 교육 기간 및 GAA1 반복 횟수를 포함하는 다변량 선형 혼합 모델을 사용하여 분석됩니다. 더 작은 FXN 대립 유전자 내에서 관심 없는 공변량으로. 통계적으로 유의한 N 경우(p<0.05) 시간의 전반적인 효과, 시점 간의 쌍별 비교가 수행되고 시점 쌍에 걸친 다중 비교를 위해 수정됩니다. 또한 연속적인 시점 사이의 SARA 점수의 가능한 수정과 MRI에서 파생된 구조적 및 기능적 측정의 각각의 변화 사이에 상관관계 분석을 수행할 것입니다.

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