Avoin γIFN-polku Friedreich Ataxialle

Friedreich-ataksia (FRDA) on tuhoisa neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa lapsiin ja nuoriin aikuisiin. Potilaat eivät pysty asteittain koordinoimaan liikkeitä ja kävelyä, kunnes vakava vamma ilmenee. Useimmille potilaille kehittyy laajentuva kardiomyopatia ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Sairaus ei ole remissiivinen ja lyhentää merkittävästi elinikää. FRDA on geneettinen sairaus, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. FRDA-potilailla esiintyy epänormaalia GAA-tripletin laajenemista frataksiinigeenin ensimmäisessä intronissa, mikä estää oikean geenin ilmentymisen. Raudan aineenvaihduntaan ja energiantuotantoon osallistuvan mitokondrioproteiinin frataksiinin tasot ovat riittämättömät ja solut kärsivät pitkittyneestä stressistä ja ennenaikaisesta kuolemasta. Frataksiinin puutos kärsii enimmäkseen selkäjuuren hermosolmujen (DRG) ääreishermosoluista ja pikkuaivojen nucleus dentatuksen hermosoluista.

FRDA:ta sairastaa yksi 50 000:sta länsimaiden ihmisestä, eikä sillä ole hyväksyttyä hoitoa. Äskettäin on osoitettu, että gamma-interferoni (γIFN), immuunivasteen ja raudan aineenvaihdunnan luonnollinen säätelijä, stimuloi frataksiinigeenin transkriptiota ja edistää frataksiinin kertymistä soluihin, mukaan lukien FRDA-potilailta peräisin olevat frataksiinipuutteiset solut. Lisäksi YG8R-hiirten, FRDA:n eläinmallin, pitkäaikainen hoito yIFN:llä johtaa frataksiinin kertymiseen DRG-hermosoluihin ja estää merkittävästi hiirten sensorimotoristen suoritusten heikkenemisen ajan myötä.

Koska γIFN on myös lääke, joka on saatavilla markkinoilla rekombinanttiproteiinina (γIFN - 1b, TD Imukin® ja Actimmune®), ja se on jo hyväksytty kahteen pediatriseen käyttöaiheeseen (pahanlaatuinen osteopetroosi ja krooninen granuloumaattinen sairaus), se voisi edustaa nopeasti saatavilla olevaa terapeuttista ainetta. vaihtoehto FRDA-potilaille.

Suurin este hoidon tehokkuuden vahvistamiselle FRDA:ssa on luotettavien ja herkkien biomarkkereiden puute. Kliiniset indikaattorit (sairausspesifiset asteikot, ajoitetut suorituskykytestit) ovat alttiita arvioijien väliselle vaihtelulle, ja ennen kaikkea, vaikka ne ovat päteviä ja herkkiä pitkän aikavälin muutoksille, ne ovat erittäin tehottomia sieppaamaan muutoksia lyhyellä aikavälillä (kuukaudet), joita tyypillisesti käytetään satunnaistetut kliiniset tutkimukset (RCT).

Kehittyneet neurokuvantamistekniikat, kuten vokselipohjainen morfometria (VBM), herkkyyspainotettu kuvantaminen (SWI), diffuusiotensorikuvaus (DTI) ja toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI), voivat tarjota objektiivisia indikaattoreita taudin etenemisestä, mikä voisi toimia parakliinisena päätepisteenä. terapeuttisissa kokeissa. Neurokuvantamisindikaattoreihin perustuvia korvaavia päätepisteitä on käytetty laajasti muissa neurologisissa sairauksissa, kuten multippeliskleroosissa, ja niiden käyttöönotto on nopeuttanut merkittävästi tehokkaiden hoitomuotojen tunnistamista ja niiden pitkittäistä arviointia.

Viime vuosina in vivo MRI-tutkimukset ovat tuottaneet tietoa FRDA:n ja muiden geneettisesti määrättyjen ataksiaan liittyvien pikkuaivojen, aivo- ja selkäydinalueiden vaurioista, mikä voisi olla hyödyllistä taudin etenemisen seurannassa.

VBM:n myötä on mahdollista kvantifioida atrofian aste, seurata sitä ajoissa ja tunnistaa erilaisia ​​​​kuvioita, jotka ovat tyypillisiä tietylle ataksiamuodolle. Useat tutkimukset ovat osoittaneet merkittävän korrelaation pikkuaivojen surkastumisen asteen, kliinisen kuvan vakavuuden ja myös taudin keston välillä.

Pilottitutkimus, joka tehtiin yhdeksän FRDA:n kohortissa, vaikutti nuoriin, joille tehtiin 6 kuukauden deferipronihoito, ja osoitti, että keskimääräinen R2*-signaali pieneni merkittävästi pikkuaivojen hammastumassa, joka on rautakudosvarastoindeksi. FMRI-kuvion modifikaatioita vasteena tiettyihin tehtäviin, joihin liittyy sekä motorisia että suunnittelukykyjä, on myös osoitettu FRDA-potilailla, ja fMRI-pohjaiset protokollat ​​voisivat tarjota lisäindikaattorin sairauden etenemisestä tai hoidon aiheuttamasta muutoksista.

Ehdotetun tutkimuksen tavoitteet ja tarkoitus:

• Testaa γIFN-hoidon turvallisuutta 6 kuukauden ajan lopullisella annoksella 200 mikrogrammaa kolme kertaa viikossa FRDA-potilailla.
• Testaa yIFN-hoidon vaikutus sairauskohtaiseen kliiniseen mittakaavaan (SARA)
• Testaa tällaisen hoidon vaikutus toissijaisiin kuvantamis-, laboratorio- ja kliinisiin päätepisteisiin:

• fMRI-muutokset FRDA-potilailla, jotka suorittavat sormennapautusprotokollaa

  • DTI-parametrit
  • Kammion seinämän paksuus mitattuna ekokardiogrammilla (EcoCG)
  • RNFL:n paksuus mitattuna OCT:llä
  • Frataksiinitasot solulysaateissa, jotka on valmistettu perifeerisen veren mononukleaarisista soluista (PBMC)
  • Muutokset elämänlaadussa ja vammaisuuteen vaikuttavat mittari. Mihin aikaisempaan työhön tämä projekti perustuu? Näyttöä rekombinantin yIFN:n mahdollisesta tehokkuudesta FRDA:ssa on kerätty sekä taudin eläinmallissa että FRDA-potilailla. FRDA-potilailla äskettäin päättynyt II-vaiheen tutkimus raportoi merkittävästä parantumisesta FARS-arvioinnissa 3 kuukauden hoidon jälkeen 100 mikrogrammaa 3 kertaa viikossa. Lisäksi toinen äskettäin valmistunut II-vaiheen tutkimus viittaa siihen, että 200 mikrogramman annostus on kohtuullisen hyvin siedetty FRDA-potilailla.

Artikuloitu MRI-protokolla 12–50-vuotiaille FRDA-potilaille, joka sisälsi DTI:n, VBM:n ja fMRI:n selektiivisen motorisen paradigman mukaisesti, on testattu, validoitu ja otettu käyttöön tutkijainstituutissa. Tällä protokollalla tutkijat arvioivat 22 FRDA-potilasta ja 15 ikää ja sukupuolta vastaavia terveitä verrokkeja ja havaitsivat merkittäviä eroja DTI-parametreissa (FA & MD) pikkuaivojen valkoisessa aineessa, pitkissä sensorisissa ja motorisissa osissa, tärkeimmissä komissuraalisissa reiteissä ja BOLD-signaalissa. BOLD-signaalin intensiteetti ja jakautuminen sormen napautuksen aikana. Nämä jälkimmäiset sairauskohtaiset muutokset olivat ilmeisimpiä ipsilateraalisessa pikkuaivokuoressa. Havaitut muutokset korreloivat neurologisen ja toiminnallisen vajaatoiminnan asteen kanssa validoiduilla asteikoilla mitattuna.

Nämä alustavat tulokset osoittavat, että DTI- ja fMRI-muutokset voivat toimia tehokkaina korvikepäätepisteinä RCT:ssä FRDA-potilaille.

Suunnittelu Open label pilottitutkimus. Ensisijainen turvallisuuspäätepiste: 6 kuukauden γIFN-hoidon turvallisuus annoksilla 200 mikrogrammaa 3 kertaa viikossa Ensisijainen tehokkuuspäätepiste: SARA-pisteiden muutokset hoitojakson aikana verrattuna ennen hoitoa ja hoidon jälkeisen seurannan aikana rekisteröityihin arvoihin. ajanjaksoa

Toissijaiset päätepisteet:

o muutokset: BOLD-signaali, joka saadaan valikoivan moottoritehtävän aikana (sormen napauttaminen)

• DTI-parametrit (FA, MD) pikkuaivojen valko-aineessa, pitkissä ja komissuraalisissa kulkureiteissä

• Kammion seinämän paksuus (Eco CG)

  • RNFL:n paksuus (OCT)

• Frataxin-pitoisuus PBMC:ssä
• Muutokset elämänlaadussa (SF-36)
• Muutokset vammaisuusmittarissa (WHO-DAS 2.0)

Aiheet

Sisällyttämiskriteerit:

• Molekyylimääritelty FRDA,
• halu osallistua tutkimukseen ja tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen.

Tautiin liittyvän jatkuvan pahenemisen hallitsemiseksi tutkijat rekrytoivat vain ne potilaat, jotka on jo tutkittu MRI-protokollalla ja alla ilmoitetuilla toiminnallisilla asteikoilla 12 kuukautta ennen tämän tutkimuksen alkamista.

Poissulkemiskriteerit:

• MRI-tutkimuksen vasta-aiheiden olemassaolo,
• kliinisesti merkittävä sydän-, maksasairaus tai munuaissairaus tai muu lääketieteellisesti epästabiili sairaus.
• Tunnettu herkkyys γIFN:lle.
• Aiempi altistuminen rekombinanttiselle hematopoietiinille.
• Jatkuva desferipronin tai muun erityisen FRDA-hoidon käyttö
• raskaus tai imetys

Tutkimuslääke γIFN (Imukin 100 mcg/pullo)

Hoito tulee olemaan:

1. st kaksi viikkoa: 100 mcg/kolme kertaa viikossa 3. viikosta alkaen: 200 mcg kolme kertaa viikossa seuraavan 22 viikon ajan

   Kuvausprotokolla

   MRI-tutkimus suoritetaan 4 T-pisteessä:

   - T-12 - -6: tässä vaiheessa käytetään jo viime vuoden aikana tallennettuja tietoja 18 kohteen julkaistusta tutkijoiden MRI-tutkimuksesta.

   - T0: rekrytointihetkellä

   - T6: 6 kuukauden hoidon jälkeen

   - T+6: 6 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen Protokolla hankitaan 3 T skannerilla, joka on varustettu 32-kanavaisella pääkelalla, ja se sisältää morfologiset, rakenteelliset (DTI) ja toiminnalliset (fMRI) sekvenssit.

   3D T1-painotettu TFE-sekvenssi (TR/TE = 8,2/3,7, vokselin koko= 1x1x1 mm, 150 viipaletta) hankitaan morfologisen tiedon saamiseksi, joka soveltuu volyymianalyysiin vokselipohjaista morfometriaa varten.

   DTI-tiedot saadaan T2-painotetulla EPI-sekvenssillä (vokselin koko = 2,5x2,5x2,5 mm) 32 ei-kollineaarista suuntaa pitkin, useilla b-arvoilla (0, 300, 1100 s/mm2) ja arvioidaan off-line Tortoisen ohjelmiston avulla. Toiminnalliset tiedot hankitaan T2-painotetun EPI-sekvenssin avulla (TR/TE = 2000/20, paksuus = 2,5 mm, 40 viipaletta), jotka kattavat koko aivot ja pikkuaivot.

   Manuaalista koordinaatiota ja tarkkuutta vaativan tehtävän aikana hankitaan toiminnallisia kuvia, joilla testataan hoidon mahdollista vaikutusta motoristen verkkojen toiminnalliseen organisointiin.

   Laboratorioprotokolla Eco CG -tutkimus suoritetaan T0, T6, T+6 vakiintuneella protokollalla. Frataxin-tasoja seurataan T0:n, T3:n (3 kuukauden kuluttua) ja T6:n (6 kuukauden kuluttua).

   Kliiniset toimenpiteet ja turvallisuusseuranta Koulutettu neurologi käy jokaisen potilaan luona T0, T3, T6 ja T+6 ja raportoi kaikki elintoiminnot ja rekisteröi muita objektiivisia löydöksiä, mukaan lukien haittatapahtumat (AE).

   Yksityiskohtainen tarkistuslista kaikista tunnetuista γIFN-hoidon yhteydessä raportoiduista haittavaikutuksista esitetään jokaiselle osallistujalle kohdissa T0, T3, T6.

   Seuraavat verikokeet tehdään T0, T3, T6:

   -Solujen veriarvo, erytrosyyttien sedimentaationopeus, Ca2+, Cl-, Na+, Mg2+, K+, albumiini, globuliinit, glukoosi, veren ureatyppi, virtsahappo, kreatiniini, aspartaattitransaminaasi, alaniinitransaminaasi, rauta, ferritiini, transferriini

   Tilastollinen analyysi MRI-protokollaa varten jokainen tietojoukko käsitellään erillisellä putkistolla ja sopivalla ohjelmistolla.

   T1-taltiot käsitellään standardin FMRIB Software Library (FSL) -putkilinjan ja VBM:n avulla. Ensimmäisenä askeleena luodaan tutkimusspesifinen harmaan aineen malli käyttämällä Advanced Normalization Toolsin (ANT:iden) rutiinia "buildtemplateparallel", joka suorittaa iteratiivisen mallirakenteen elastisilla muunnoksilla.

   DTI-tiedot korjataan pyörrevirtojen ja liikeartefaktien suhteen, ja sitten diffuusiotensori lasketaan käyttämällä epälineaarista monoeksponentiaalista diffuusiomallia, jolloin saadaan karttoja "fraktioanisotropiasta" (FA), "keskimääräisestä diffuusiosta" (MD), "radiaalinen diffuusio" (RD) ja "aksiaalinen diffuusio" (AD).

   Tilastollisten erojen kvantifioimiseksi ajan mittaan kaikkien koehenkilöiden diffuusiotiedot siirretään yhteiseen tilaan jäykkien, affiinisten ja diffeomorfisten rekisteröintien avulla, jotka perustuvat itse diffuusiotensoriin. Tensoreilla laskettuja muunnoksia käyttäen suoritetaan 3 erilaista testiä:

   - Tract Based Spatial Statistics (TBSS);

   - Voxel-wise tilastollinen analyysi, joka perustuu permutaatioihin;

   - Kiinnostavien alueiden (ROI) tilastollinen analyysi yleistetyillä lineaarisilla malleilla (GLM).

   FMRI-tiedot käsitellään Statistical Parametric Mapping 8:lla (SPM8). Ensimmäisen tason Fixed Effect -analyysi suoritetaan jokaiselle kohteelle käyttämällä globaalia lineaarista mallia ja liikeparametreja hämmentävänä. Ryhmätason analyysiä varten suoritetaan satunnaisvaikutusanalyysi, jossa käytetään yksittäisen kohteen analyysissä saatuja kontrasteja. Lopuksi lasketaan kahden näytteen t-testi aktivoinnin erojen tarkistamiseksi ajan kuluessa.

   Kaikki ajasta riippuvaiset tiedot (mukaan lukien ROI-kohtaiset neuroimaging-tulokset) analysoidaan käyttämällä monimuuttujaisia ​​lineaarisia sekamalleja, mukaan lukien aikapisteet toistuvana kohteen sisällä ja mukaan lukien sukupuoli, ikä alkaessa, taudin kesto, koulutusvuodet ja GAA1-toistojen määrä. pienemmän FXN-alleelin sisällä kiinnostamattomina kovariaatteina. N tapaus tilastollisesti merkitsevästä (p<0,05) Ajan kokonaisvaikutuksen vuoksi aikapisteiden välillä suoritetaan parivertailuja ja korjataan useita aikapisteparien välisiä vertailuja. Korrelaatioanalyysi suoritetaan myös SARA-pisteiden mahdollisten muutosten välillä peräkkäisten aikapisteiden välillä ja magneettikuvauksesta johdettujen rakenteellisten ja toiminnallisten mittareiden vastaavien muutosten välillä.

   Referenssit (tutkimusprojekti):

   - Akhlaghi H, Yu J, Corben L, Georgiou-Karistianis N, Bradshaw JL, Storey E, Delatycki MB, Egan GF. Kognitiiviset puutteet Friedreich-ataksiassa korreloivat hampaiden kiertoradan mikrorakenteellisten muutosten kanssa. Pikkuaivot. 2013 lokakuun 2.

   - Akhlaghi H, Corben L, Georgiou-Karistianis N, Bradshaw J, Delatycki MB, Storey E, Egan GF. Funktionaalinen MRI-tutkimus motorisista toimintahäiriöistä Friedreichin ataksiassa. Brain Res. 2012, 30. elokuuta; 1471:138-54.

   - Boddaert N, Le Quan Sang KH, Rötig A, Leroy-Willig A, Gallet S, Brunelle F, Sidi D, Thalabard JC, Munnich A, Cabantchik ZI. Selektiivinen raudan kelataatio Friedreichin ataksiassa: biologiset ja kliiniset vaikutukset. Veri. 2007 heinäkuu 1;110(1):401-8.

   - Della Nave R, Ginestroni A, Tessa C, Salvatore E, Bartolomei I, Salvi F, Dotti MT, De Michele G, Piacentini S, Mascalchi M. Aivojen valkoisten aineiden rappeutuminen Friedreichin ataksiassa. In vivo MRI-tutkimus, jossa käytetään kanavapohjaisia ​​spatiaalisia tilastoja ja vokselipohjaista morfometriaa. Neurokuva. 2008a maaliskuu 1;40(1):19-25.

   - Della Nave R, Ginestroni A, Tessa C, Cosottini M, Giannelli M, Salvatore E, Sartucci F, De Michele G, Dotti MT, Piacentini S, Mascalchi M. Aivojen rakenteellinen vaurio spinocerebellaarisessa ataksiassa tyyppi 2. Vokselipohjainen morfometria opiskella. Mov Disord. 2008b Apr 30;23(6):899-903. doi: 10.1002/mds.21982.

   - Di Prospero NA, Baker A, Jeffries N, Fischbeck KH. Suuren annoksen idebenonin neurologiset vaikutukset potilailla, joilla on Friedreichin ataksia: satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Lancet Neurol. 2007 lokakuu;6(10):878-86.

   - Georgiou-Karistianis N, Akhlaghi H, Corben LA, Delatycki MB, Storey E, Bradshaw JL, Egan GF. Vähentynyt toiminnallinen aivojen aktivaatio Friedreichin ataksiassa käyttämällä Simon-efektitehtävää. Brain and Cognition 79 (2012) 200-208.

   - Jayakumar PN, Desai S, Pal PK, Balivada S, Ellika S, Kalladka D. Funktionaaliset korrelaatiot koordinaation potilailla, joilla on spinocerebellaarinen ataksia 1: alustava fMRI-tutkimus. J Clin Neurosci. 2008 maaliskuu;15(3):269-77. doi: 10.1016/j.jocn.2007.06.021. Epub 2008 10. tammikuuta.

   - Mantovan MC, Martinuzzi A, Squarzanti F, Bolla A, Silvestri I, Liessi G, Macchi C, Ruzza G, Trevisan CP, Angelini C. Henkisen tilan tutkiminen Friedreichin ataksiassa: yhdistetty neuropsykologinen, käyttäytymis- ja neuroimaging-tutkimus. Eur J Neurol. 2006 elokuu;13(8):827-35.

   - Montermini L, Richter A, Morgan K, Justice CM, Julien D, Castellotti B, Mercier J, Poirier J, Capozzoli F, Bouchard JP, Lemieux B, Mathieu J, Vanasse M, Seni MH, Graham G, Andermann F, Andermann E, Melançon SB, Keats BJ, Di Donato S, Pandolfo M (1997) Fenotyyppinen vaihtelu Friedreichin ataksiassa: rooliin liittyvän GAA-tripletin toiston laajentaminen. Ann Neurol 41:675-682.

   - Ormerod IE, Harding AE, Miller DH, Johnson G, MacManus D, du Boulay EP, Kendall BE, Moseley IF, McDonald WI. Magneettiresonanssikuvaus degeneratiivisissa ataksisissa sairauksissa.

   - J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 tammikuu;57(1):51-7. Arvostelu.

   - Pfefferbaum A, Adalsteinsson E, Rohlfing T, Sullivan EV. MRI-arviot aivojen rautapitoisuudesta normaalissa ikääntymisessä: kenttäriippuvaisten (FDRI) ja vaiheiden (SWI) menetelmien vertailu. Neurokuva. 2009 August 15;47(2):493-500.

   - Pierpaoli C, Walker L, Irfanoglu MO, Barnett A, Basser P, Chang L-C, Koay C, Pajevic S, Rohde G, Sarlls J ja Wu M. 2010, TORTOISE: integroitu ohjelmistopaketti diffuusio-MRI-tietojen käsittelyyn, ISMRM:n 18. vuosikokous, Tukholma, Ruotsi, #1597

   - Prakash N, Hageman N, Hua X, Toga AW, Perlman SL, Salamon N. Pikkuaivojen varren valkoisen aineen murto-anisotropiamuutosten kuviot erottavat spinocerebellaarisen ataksia-1:n useista järjestelmäatrofiasta ja muista ataksiaoireyhtymistä. Neurokuva. 2009 elokuu;47 Suppl 2:T72-81. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.05.013. Epub 2009 toukokuu 14.

   - Schenck JF, Zimmerman EA. Aivojen raudan korkeakenttämagneettikuvaus: biomarkkerin syntymä? NMR Biomed. 2004 marraskuu;17(7):433-45. Arvostelu.

   - Schmitz-Hübsch T, du Montcel ST, Baliko L, Berciano J, Boesch S, Depondt C, Giunti P, Globas C, Infante J, Kang JS, Kremer B, Mariotti C, Melegh B, Pandolfo M, Rakowicz M, Ribai P, Rola R, Schöls L, Szymanski S, van de Warrenburg BP, Dürr A, Klockgether T, Fancellu R. Scale for the assessment and rating of ataksia: development of a uusi kliininen asteikko. Neurologia. 2006 Jun 13;66(11):1717-20.

   - Schulz JB, Dehmer T, Schöls L, Mende H, Hardt C, Vorgerd M, Bürk K, Matson W, Dichgans J, Beal MF, Bogdanov MB. Oksidatiivinen stressi potilailla, joilla on Friedreich-ataksia. Neurologia. 2000 Dec 12;55(11):1719-21.

   - Seyer L, Greeley N, Foerster D et ai. Avoin tutkimus Interferon gamma 1b:stä (IFN-γ) Friedreichin ataksiassa. Acta Neurologica Scandinavica 2014 21. lokakuuta doi: 10.1111/ane.12337

   - Sormani MP, Bruzzi P. MRI-leesiot multippeliskleroosin uusiutumisen korvikkeena: satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysi. Lancet Neurol. 2013 heinäkuu;12(7):669-76. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70103-0.

   - Stankiewicz J, Panter SS, Neema M, Arora A, Batt CE, Bakshi R. Rauta kroonisissa aivosairauksissa: kuvantaminen ja neuroterapeuttiset vaikutukset. Neuroterapiat. 2007 heinäkuu;4(3):371-86.

   - Subramony SH, May W, Lynch D, Gomez C, Fischbeck K, Hallett M, Taylor P, Wilson R, Ashizawa T; Osuuskunta Ataxia Group. Friedreich-ataksian mittaaminen: Neurologisen luokitusasteikon interrater-luotettavuus. Neurologia. 2005 Apr 12;64(7):1261-2.

   • Tai G, Corben LA, Gurrin L et ai. Tutkimus jopa 12 vuoden Friedreichin ataksiaa seuranneesta neljällä mittaustyökalulla. JNNP 2014, 11. elokuuta 10.1136/jnnp-2014-308022
   • Tomassini, B., Arcuri, G., Fortuni, S., Sandi, C., Ezzatizadeh, V., Casali, C., Condo, I., Malisan, F., Al-Mahdawi, S., Pook, M ja Testi R. (2012) Interferoni gamma säätelee frataksiinia ja korjaa toiminnallisia puutteita Friedreichin ataksiamallissa. Hum Mol Genet, 21, 2855-2861.
   • Trouillas P, Takayanagi T, Hallett M, Currier RD, Subramony SH, Wessel K, Bryer A, Diener HC, Massaquoi S, Gomez CM, Coutinho P, Ben Hamida M, Campanella G, Filla A, Schut L, Timann D, Honnorat J, Nighoghossian N, Manyam B. International Cooperative Ataxia Rating Scale pikkuaivojen oireyhtymän farmakologiseen arviointiin. Maailman neurologien liiton Ataxia Neuropharmacology Committee. J Neurol Sei. 1997 Feb 12;145(2):205-11.
   • Velasco-Sánchez D, Aracil A, Montero R, Mas A, Jiménez L, O'Callaghan M, Tondo M, Capdevila A, Blanch J, Artuch R, Pineda M. Yhdistetty hoito idebenonin ja deferipronin kanssa potilailla, joilla on Friedreichin ataksia. Pikkuaivot. 2011 maaliskuu; 10(1):1-8.
   • Villanueva-Haba V, Garcés-Sánchez M, Bataller L, Palau F, Vílchez J. Neuroimaging tutkimus perinnöllisen ja idiopaattisen ataksian morfometrisellä analyysillä. Neurologia. 2001 maaliskuu;16(3):105-11.
   • TORTOISE https://science.nichd.nih.gov/confluence/display/nihpd/TORTOISE