Offene Spur von γIFN für Friedreich-Ataxie

Die Friedreich-Ataxie (FRDA) ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die Kinder und junge Erwachsene betrifft. Die Patienten werden zunehmend unfähig, Bewegungen und das Gehen zu koordinieren, bis eine schwere Behinderung eintritt. Die meisten Patienten entwickeln eine dilatative Kardiomyopathie und eine kongestive Herzinsuffizienz. Die Krankheit ist nicht remissiv und verkürzt die Lebenserwartung erheblich. FRDA ist eine genetische Krankheit, die autosomal-rezessiv vererbt wird. FRDA-Patienten zeigen abnormale GAA-Triplett-Expansion innerhalb des ersten Introns des Frataxin-Gens, die eine ordnungsgemäße Genexpression verhindern. Die Spiegel von Frataxin, einem mitochondrialen Protein, das am Eisenstoffwechsel und der Energieproduktion beteiligt ist, sind unzureichend und die Zellen unterliegen anhaltendem Stress und vorzeitigem Tod. Am meisten von Frataxinmangel betroffen sind periphere Neuronen der Spinalganglien (DRG) und Neuronen des Nucleus dentatus des Kleinhirns.

FRDA betrifft 1 von 50.000 Personen in westlichen Ländern und hat keine zugelassene Therapie. Kürzlich wurde gezeigt, dass Interferon-Gamma (γIFN), ein natürlicher Regulator der Immunantwort und des Eisenstoffwechsels, die Transkription des Frataxin-Gens stimuliert und die Frataxin-Akkumulation in Zellen fördert, einschließlich Frataxin-defizienter Zellen, die von FRDA-Patienten stammen. Darüber hinaus führt eine längere Behandlung von YG8R-Mäusen, einem Tiermodell für FRDA, mit γIFN zu einer Akkumulation von Frataxin in DRG-Neuronen und verhindert signifikant die Verschlechterung der sensomotorischen Leistungen der Mäuse im Laufe der Zeit.

Da γIFN auch als rekombinantes Protein (γIFN - 1b, TD Imukin® und Actimmune®) auf dem Markt erhältlich und bereits für zwei pädiatrische Indikationen (maligne Osteopetrose und chronische Granulumatose) zugelassen ist, könnte es ein schnell verfügbares Therapeutikum darstellen Option für FRDA-Patienten.

Ein Haupthindernis für den effizienten Nachweis der Wirksamkeit der Behandlung bei FRDA ist der Mangel an zuverlässigen und sensitiven Biomarkern. Klinische Indikatoren (krankheitsspezifische Skalen, zeitgesteuerte Leistungstests) sind anfällig für Schwankungen zwischen den Bewertern und vor allem, obwohl sie gültig und empfindlich auf langfristige Änderungen reagieren, sind sie sehr ineffizient bei der Erfassung von Änderungen in den kurzen Zeitintervallen (Monaten), die typischerweise verwendet werden randomisierte klinische Studien (RCTs).

Die fortschrittlichen Neuroimaging-Techniken wie Voxel-basierte Morphometrie (VBM), suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (SWI), Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) könnten objektive Indikatoren für den Krankheitsverlauf liefern, die als paraklinischer Endpunkt dienen könnten in Therapieversuchen. Surrogat-Endpunkte, die auf bildgebenden Indikatoren basieren, wurden in großem Umfang bei anderen neurologischen Erkrankungen wie Multipler Sklerose verwendet, und ihre Einführung hat die Erkennung wirksamer Behandlungen und ihre Längsschnittbewertung erheblich beschleunigt.

In den letzten Jahren haben In-vivo-MRT-Studien Informationen bezüglich der Schädigung von Bereichen des Kleinhirns, des Gehirns und des Rückenmarks geliefert, die an FRDA und anderen genetisch bedingten Ataxien beteiligt sind, die nützlich sein könnten, um den Krankheitsverlauf zu überwachen.

Mit dem Aufkommen des VBM ist es möglich, das Ausmaß der Atrophie zu quantifizieren, zeitlich zu überwachen und verschiedene Muster zu identifizieren, die für eine bestimmte Form der Ataxie typisch sind. Verschiedene Studien belegen einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Grad der Kleinhirnatrophie, der Schwere des Krankheitsbildes und auch der Krankheitsdauer.

Eine Pilotstudie, die in einer Kohorte von 9 FRDA-betroffenen Jugendlichen durchgeführt wurde, die sich einer 6-monatigen Behandlung mit Deferipron unterzogen, zeigte eine signifikante Verringerung des mittleren R2*-Signals in den Kleinhirnkernen, einem Index für Eisengewebespeicher. Modifikationen des fMRT-Musters als Reaktion auf spezifische Aufgaben, die sowohl die Motorik als auch die Planungsfähigkeit betreffen, wurden auch bei FRDA-Patienten nachgewiesen, und fMRI-basierte Protokolle könnten einen ergänzenden Indikator für das Fortschreiten der Krankheit oder eine therapieinduzierte Modifikation bieten.

Ziele und Zweck der vorgeschlagenen Untersuchung:

• Testen Sie die Sicherheit einer 6-monatigen γIFN-Behandlung mit einer Enddosis von 200 mcg dreimal wöchentlich bei FRDA-Patienten.
• Testen Sie die Wirkung der γIFN-Behandlung auf krankheitsspezifischer klinischer Skala (SARA)
• Testen Sie die Wirkung einer solchen Behandlung auf eine Reihe sekundärer Bildgebungs-, Labor- und klinischer Endpunkte:

• fMRT-Veränderungen bei FRDA-Patienten, die das Fingertapping-Protokoll durchführen

  • DTI-Parameter
  • Dicke der Ventrikelwand gemessen durch Ecocardiogram (EcoCG)
  • Dicke der RNFL, gemessen durch OCT
  • Frataxinspiegel in Zelllysaten, die aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) hergestellt wurden
  • Maß für die Auswirkungen von Veränderungen in der Lebensqualität und Behinderung. Auf welcher Vorarbeit basiert dieses Projekt? Beweise für die mögliche Wirksamkeit von rekombinantem γIFN bei FRDA wurden sowohl im Tiermodell für die Krankheit als auch bei FRDA-Patienten gesammelt. Bei FRDA-Patienten berichtete eine kürzlich abgeschlossene Phase-II-Studie über eine signifikante Verbesserung der FARS-Bewertung nach 3-monatiger Behandlung mit 100 mcg, 3-mal wöchentlich. Darüber hinaus deutet eine weitere kürzlich abgeschlossene Phase-II-Studie darauf hin, dass die Dosierung von 200 mcg von FRDA-Patienten einigermaßen gut vertragen wird.

Ein artikuliertes MRT-Protokoll für FRDA-Patienten im Alter von 12 bis 50 Jahren, das DTI, VBM und fMRT nach einem selektiven motorischen Paradigma umfasste, wurde im Institut der Prüfärzte getestet, validiert und implementiert. Anhand dieses Protokolls bewerteten die Forscher 22 FRDA-Patienten und 15 alters- und geschlechtsgleiche gesunde Kontrollpersonen und fanden signifikante Unterschiede bei den DTI-Parametern (FA & MD) in der weißen Substanz des Kleinhirns, den langen sensorischen und motorischen Bahnen, den großen Kommissuralbahnen und im BOLD-Signal Intensität und Verteilung des BOLD-Signals während der Durchführung eines Fingertapping-Tests. Diese letztgenannten krankheitsspezifischen Veränderungen waren am deutlichsten in der ipsilateralen Kleinhirnrinde. Die beobachteten Veränderungen korrelierten mit dem Grad der neurologischen und funktionellen Beeinträchtigung, gemessen mit validierten Skalen.

Diese vorläufigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass DTI- und fMRT-Veränderungen als effiziente Surrogat-Endpunkte in RCT für FRDA-Patienten fungieren können.

Design Open-Label-Pilotstudie. Primärer Sicherheitsendpunkt: Sicherheit einer 6-monatigen Behandlung mit γIFN in Dosen von 200 mcg 3-mal wöchentlich Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Veränderungen des SARA-Scores während des Behandlungszeitraums im Vergleich zu den Werten, die während des Vorbehandlungszeitraums und der Nachbehandlung registriert wurden Zeitraum

Sekundäre Endpunkte:

o Änderungen in: BOLD-Signal, das während der selektiven motorischen Aufgabe (Fingertippen) erhalten wurde

• DTI-Parameter (FA, MD) in der weißen Substanz des Kleinhirns, der langen und der Kommissuralbahn

• Ventrikuläre Wandstärke (Eco CG)

  • RNFL-Dicke (OCT)

• Frataxingehalt in PBMC
• Änderungen im QoL-Maß (SF-36)
• Änderungen der Behinderungsmessung (WHO-DAS 2.0)

Themen

Einschlusskriterien:

• Molekular definiertes FRDA,
• Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

Um die fortschreitende Verschlechterung im Zusammenhang mit der Krankheit zu kontrollieren, werden die Prüfärzte nur diejenigen Patienten rekrutieren, die bereits 12 Monate vor Beginn der vorliegenden Studie mit dem MRT-Protokoll und den unten angegebenen Funktionsskalen untersucht wurden.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen einer Kontraindikation für eine MRT-Untersuchung,
• Vorliegen einer klinisch signifikanten Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung oder anderer medizinisch instabiler Zustände.
• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber γIFN.
• Frühere Exposition gegenüber rekombinantem Hämatopoetin.
• Laufende Anwendung von Desferipron oder einer anderen spezifischen FRDA-Behandlung
• Schwangerschaft oder Stillzeit

Studienmedikament γIFN (Imukin 100 mcg/Durchstechflasche)

Die Behandlung wird sein:

1. 2. Woche: 100 mcg/dreimal wöchentlich Ab der 3. Woche: 200 mcg dreimal wöchentlich für die folgenden 22 Wochen

   Imaging-Protokoll

   Die MRT-Untersuchung wird an 4 T-Punkten durchgeführt:

   - T-12 bis -6: Für diesen Punkt werden die bereits im letzten Jahr gespeicherten Daten aus der veröffentlichten Untersuchungs-MRT-Studie an 18 Probanden verwendet

   - T0: zum Zeitpunkt der Einstellung

   - T6: nach 6 Monaten Behandlung

   - T+6: 6 Monate nach Beendigung der Behandlung Das Protokoll wird auf einem 3-T-Scanner erfasst, der mit einer 32-Kanal-Kopfspule ausgestattet ist, und umfasst morphologische, strukturelle (DTI) und funktionelle (fMRI) Sequenzen.

   Eine 3D-T1-gewichtete TFE-Sequenz (TR/TE=8,2/3,7, Voxelgröße = 1x1x1 mm, 150 Schichten) werden erfasst, um morphologische Daten zu erhalten, die für die volumetrische Analyse für Voxel-basierte Morphometrie geeignet sind.

   Die DTI-Daten werden mittels einer T2-gewichteten EPI-Sequenz (Voxelgröße = 2,5 x 2,5 x 2,5 mm) entlang 32 nicht-kollinearer Richtungen mit mehreren b-Werten (0, 300, 1100 s/mm2) und erfasst werden offline mit der Tortoise-eigenen Software ausgewertet. Funktionsdaten werden mittels einer T2-gewichteten EPI-Sequenz (TR/TE=2000/20, Dicke=2,5 mm, 40 Scheiben), die das gesamte Gehirn und Kleinhirn bedecken.

   Funktionelle Bilder werden während einer Aufgabe erfasst, die manuelle Koordination und Präzision erfordert, um mögliche Auswirkungen der Behandlung auf die funktionelle Organisation motorischer Netzwerke zu testen.

   Laborprotokoll Eco CG-Studie wird bei T0, T6, T+6 mit etabliertem Protokoll durchgeführt. Die Überwachung der Frataxin-Spiegel wird zu T0, T3 (nach 3 Monaten) und T6 (nach 6 Monaten) durchgeführt.

   Klinische Maßnahmen und Sicherheitsüberwachung Ein ausgebildeter Neurologe besucht jeden Patienten zu T0, T3, T6 und T+6 und berichtet alle Vitalfunktionen und registriert andere objektive Befunde, einschließlich unerwünschter Ereignisse (AE).

   Jedem Teilnehmer wird zu T0, T3, T6 eine detaillierte Checkliste mit allen bekannten AE, die bei der γIFN-Behandlung gemeldet wurden, vorgelegt.

   Der folgende Bluttest wird bei T0, T3, T6 durchgeführt:

   -Zellblutbild, Erythrozyten-Sedimentationsrate, Ca2+, Cl-, Na+, Mg2+, K+, Albumin, Globuline, Glukose, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Harnsäure, Kreatinin, Aspartat-Transaminase, Alanin-Transaminase, Eisen, Ferritin, Transferrin

   Statistische Analyse Für das MRT-Protokoll wird jeder Datensatz mit einer dedizierten Pipeline und geeigneter Software verarbeitet.

   Die T1-Volumes werden gemäß der standardmäßigen FMRIB-Softwarebibliothek (FSL)-Pipeline verarbeitet und führen VBM durch. Als erster Schritt wird mit der Routine „buildtemplateparallel“ der Advanced Normalization Tools (ANTs) ein studienspezifisches Template der grauen Substanz erstellt, das eine iterative Templatekonstruktion mit elastischen Transformationen durchführt.

   Die DTI-Daten werden auf Wirbelströme und Bewegungsartefakte korrigiert und dann wird der Diffusionstensor unter Verwendung des nichtlinearen monoexponentiellen Diffusionsmodells berechnet, wodurch Karten der "fraktionellen Anisotropie" (FA), der "mittleren Diffusivität" (MD) erhalten werden. „radiale Diffusivität“ (RD) und „axiale Diffusivität“ (AD).

   Um die statistischen Unterschiede über die Zeit zu quantifizieren, werden die Diffusionsdaten aller Subjekte durch starre, affine und diffeomorphe Registrierungen, basierend auf dem Diffusionstensor selbst, in einen gemeinsamen Raum verschoben. Unter Verwendung der auf den Tensoren berechneten Transformationen werden 3 verschiedene Tests durchgeführt:

   - Traktbasierte räumliche Statistik (TBSS);

   - Voxelweise statistische Analyse basierend auf Permutationen;

   - Statistische Analyse von Interessenregionen (ROI) mit verallgemeinerten linearen Modellen (GLM).

   Die fMRI-Daten werden mit Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8) verarbeitet. An jedem Probanden wird eine Festeffektanalyse der ersten Ebene durchgeführt, wobei globale lineare Modell- und Bewegungsparameter als Confounds verwendet werden. Für die Analyse auf Gruppenebene wird eine Random-Effect-Analyse mit Kontrasten aus der Einzelfachschrittanalyse durchgeführt. Schließlich wird ein t-Test mit zwei Stichproben berechnet, um Unterschiede in den Aktivierungen über die Zeit zu überprüfen.

   Alle zeitabhängigen Daten (einschließlich ROI-bezogener Neuroimaging-Ergebnisse) werden unter Verwendung von multivariaten linearen gemischten Modellen analysiert, einschließlich Zeitpunkten als wiederholter Innersubjektfaktor und eingeschlossenem Geschlecht, Alter bei Ausbruch, Krankheitsdauer, Ausbildungsjahren und Anzahl der GAA1-Wiederholungen innerhalb des kleineren FXN-Allels als uninteressante Kovariaten. N Fall einer statistisch signifikanten (p < 0,05) Gesamteinfluss der Zeit werden paarweise Vergleiche zwischen Zeitpunkten durchgeführt und für Mehrfachvergleiche über Paare von Zeitpunkten hinweg korrigiert. Es wird auch eine Korrelationsanalyse zwischen möglichen Änderungen der SARA-Scores zwischen aufeinanderfolgenden Zeitpunkten und den jeweiligen Änderungen der aus der MRT abgeleiteten strukturellen und funktionellen Maße durchgeführt.

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