Åpen løype til γIFN for Friedreich Ataxia

Friedreich ataxia (FRDA) er en ødeleggende nevrodegenerativ sykdom som rammer barn og unge voksne. Pasienter blir gradvis ute av stand til å koordinere bevegelser og gange før alvorlig funksjonshemming oppstår. De fleste pasienter utvikler utvidet kardiomyopati og kongestiv hjertesvikt. Sykdommen er ikke-remissiv og forkorter forventet levetid betydelig. FRDA er en genetisk sykdom arvet på en autosomal recessiv måte. FRDA-pasienter viser unormale GAA-triplettutvidelser innenfor det første intronet til frataxingenet som forhindrer riktig genuttrykk. Nivåene av frataxin, et mitokondrielt protein involvert i jernmetabolisme og energiproduksjon, er utilstrekkelige og cellene gjennomgår langvarig stress og for tidlig død. Mest påvirket av frataxin-mangel er perifere nevroner i dorsalrotgangliene (DRG) og nevroner i cerebellar nucleus dentatus.

FRDA påvirker 1 av 50 000 individer i vestlige land og har ingen godkjent behandling. Det har nylig blitt vist at interferon gamma (γIFN), en naturlig regulator av immunresponsen og jernmetabolismen, stimulerer frataxin-gentranskripsjon og fremmer frataxin-akkumulering i celler, inkludert frataxin-defekte celler avledet fra FRDA-pasienter. Videre resulterer langvarig behandling av YG8R-mus, en dyremodell for FRDA, med γIFN i akkumulering av frataxin i DRG-neuroner og forhindrer betydelig forverring av musenes sensorimotoriske ytelser over tid.

Siden γIFN også er et medikament tilgjengelig på markedet som et rekombinant protein (γIFN - 1b, TD Imukin® og Actimmune®), og allerede godkjent for to pediatriske indikasjoner (malign osteopetrose og kronisk granuloumatøs sykdom), kan det representere et raskt tilgjengelig terapeutisk middel. alternativ for FRDA-pasienter.

En stor hindring for effektivt å etablere effektiviteten av behandling i FRDA er mangelen på pålitelige og sensitive biomarkører. Kliniske indikatorer (sykdomsspesifikke skalaer, tidsbestemte ytelsestester) er tilbøyelige til interrater-variabilitet, og fremfor alt, selv om de er gyldige og følsomme for langsiktige endringer, er de svært ineffektive når det gjelder å fange opp endringer i det korte tidsintervallet (måneder) som vanligvis brukes i randomiserte kliniske studier (RCT).

De avanserte nevroimaging-teknikkene som Voxel-Based Morphometri (VBM), Susceptibility Weighted Imaging (SWI), Diffusion Tensor Imaging (DTI) og funksjonell Magnetic Resonance Imaging (fMRI) kan tilby objektive indikatorer på sykdomsprogresjonen som kan tjene som paraklinisk endepunkt i terapeutiske forsøk. Surrogatendepunkter basert på nevroimaging-indikatorer har blitt mye brukt i andre nevrologiske sykdommer som multippel sklerose, og deres introduksjon fremskyndet betydelig anerkjennelsen av effektive behandlinger og deres langsgående evaluering.

I de siste årene har in vivo MR-studier gitt informasjon om skaden på cerebellare, cerebrale og ryggmargsområder involvert i FRDA og andre genetisk bestemte ataksier, noe som kan være nyttig for å overvåke sykdomsprogresjon.

Med bruken av VBM er det mulig å kvantifisere graden av atrofi, å overvåke den i tide og å identifisere forskjellige mønstre som er typiske for en spesifikk form for ataksi. Ulike studier har vist en signifikant sammenheng mellom graden av cerebellar atrofi, alvorlighetsgraden av det kliniske bildet og også varigheten av sykdommen.

En pilotstudie utført i en kohort på 9 FRDA-affekterte ungdommer som gjennomgikk en 6 måneders behandling med deferipron, viste en signifikant reduksjon i det gjennomsnittlige R2*-signalet i cerebellare dentate kjerner, en jernvevslagerindeks. Modifikasjoner av fMRI-mønsteret som svar på spesifikke oppgaver som involverer både motoren og planleggingsevnen har også blitt demonstrert hos FRDA-pasienter, og fMRI-baserte protokoller kan tilby en tilleggsindikator på sykdomsprogresjon eller terapiindusert modifikasjon.

Mål og formål med den foreslåtte undersøkelsen:

• Test sikkerheten til γIFN-behandling gitt i 6 måneder ved sluttdose på 200 mcg tre ganger ukentlig hos FRDA-pasienter.
• Test effekten av γIFN-behandling på sykdomsspesifikk klinisk skala (SARA)
• Test effekten av slik behandling på et sett med sekundær bildebehandling, laboratorie- og kliniske endepunkter:

• fMRI-endringer hos FRDA-pasienter som utfører fingertappingsprotokollen

  • DTI parametere
  • Tykkelsen på ventrikkelveggen målt ved økokardiogram (EcoCG)
  • Tykkelse av RNFL målt ved OCT
  • Frataksinnivåer i cellelysater fremstilt fra mononukleære celler fra perifert blod (PBMC)
  • Endringer i livskvalitet og virkningsmål for funksjonshemming. Hvilket tidligere arbeid er dette prosjektet basert på? Bevis for mulig effekt av rekombinant γIFN i FRDA er samlet både i dyremodellen for sykdommen og hos FRDA-pasienter. Hos FRDA-pasienter rapporterte en nylig fullført fase II-studie betydelig forbedring av FARS-evalueringen etter 3 måneders behandling på 100 mcg, 3 ganger/ukentlig. Dessuten antyder en annen nylig avsluttet fase II-studie at doseringen på 200 mcg er rimelig godt tolerert hos FRDA-pasienter.

En artikulert MR-protokoll for FRDA-pasienter i alderen 12-50 som inkluderte DTI, VBM og fMRI etter et selektivt motorisk paradigme har blitt testet, validert og implementert i investigators Institute. Ved hjelp av denne protokollen evaluerte etterforskerne 22 FRDA-pasienter og 15 alders- og kjønnstilpassede friske kontroller, og fant signifikante forskjeller i DTI-parametere (FA & MD) i cerebellar hvit substans, lange sensoriske og motoriske kanaler, major commissural tracts, og i FET signal. intensitet og distribusjon av FET-signal under utførelse av en fingertappingstest. Disse sistnevnte sykdomsspesifikke endringene var mest tydelige i den ipsilaterale cerebellar cortex. De observerte endringene korrelerte med graden av nevrologisk og funksjonell svekkelse målt med validerte skalaer.

Disse foreløpige resultatene indikerer at DTI- og fMRI-endringer kan fungere som effektive surrogatendepunkter i RCT for FRDA-pasienter.

Design Open label pilotstudie. Primært sikkerhetsendepunkt: Sikkerhet ved γIFN 6 måneders behandling ved doser på 200 mcg 3 ganger i uken Primært effektendepunkt: SARA-skåren endres i løpet av behandlingsperioden sammenlignet med de som ble registrert i løpet av før-behandlingsperioden og oppfølgingen etter behandling. periode

Sekundære endepunkter:

o endringer i: FET-signal oppnådd under den selektive motoriske oppgaven (trykking med fingeren)

• DTI-parametre (FA, MD) i cerebellar hvit substans, de lange og kommissurale kanalene

• Ventrikulær veggtykkelse (Eco CG)

  • RNFL-tykkelse (OCT)

• Frataksininnhold i PBMC
• Endringer i QoL-mål (SF-36)
• Endringer i funksjonshemmingsmål (WHO-DAS 2.0)

Emner

Inklusjonskriterier:

• Molekylært definert FRDA,
• vilje til å delta i studien og signering av skjemaet for informert samtykke.

For å kontrollere for den pågående forverringen assosiert med sykdommen, vil etterforskerne kun rekruttere de pasientene som allerede var studert med MR-protokollen og funksjonsskalaene som er angitt under 12 måneder før begynnelsen av denne studien.

Ekskluderingskriterier:

• tilstedeværelse av kontraindikasjoner for MR-studier,
• tilstedeværelse av klinisk signifikant hjerte-, lever- eller nyresykdom eller andre medisinsk ustabile tilstander.
• Kjent følsomhet for γIFN.
• Tidligere eksponering for rekombinant hematopoietin.
• Pågående bruk av desferipron eller annen spesifikk FRDA-behandling
• graviditet eller amming

Studiemedisin γIFN (Imukin 100 mcg/hetteglass)

Behandlingen vil være:

1. st to uker: 100 mcg/tre ganger i uken Fra 3. uke: 200 mcg tre ganger i uken i de følgende 22 ukene

   Bildeprotokoll

   MR-undersøkelsen vil bli administrert på 4 T-punkter:

   - T-12 til -6: for dette punktet vil dataene som allerede er lagret det siste året fra den publiserte etterforskernes MR-studie på 18 forsøkspersoner bli brukt

   - T0: på tidspunktet for rekruttering

   - T6: etter 6 måneders behandling

   - T+6: 6 måneder etter avsluttet behandling. Protokollen vil bli innhentet på en 3 T-skanner utstyrt med en 32-kanals hodespole og vil inkludere morfologiske, strukturelle (DTI) og funksjonelle (fMRI) sekvenser.

   En 3D T1-vektet TFE-sekvens (TR/TE=8,2/3,7, voxel size= 1x1x1 mm, 150 skiver) vil bli innhentet for å få morfologiske data som er egnet for volumetrisk analyse for voxel-basert morfometri.

   DTI-dataene vil bli innhentet ved hjelp av en T2-vektet EPI-sekvens (voxelstørrelse =2,5x2,5x2,5 mm) langs 32 ikke-kollineære retninger, med flere b-verdier (0, 300, 1100 sek/mm2) og vil bli evaluert off-line med den dedikerte programvaren for Tortoise. Funksjonelle data vil bli innhentet ved hjelp av en T2-veid EPI-sekvens (TR/TE=2000/20, tykkelse=2,5 mm, 40 skiver) som dekker hele hjernen og lillehjernen.

   Funksjonelle bilder vil bli tilegnet under en oppgave som innebærer manuell koordinering og presisjon, for å teste mulig effekt av behandlingen over den funksjonelle organiseringen av motoriske nettverk.

   Laboratorieprotokoll Eco CG-studie vil bli utført ved T0, T6, T+6 med etablert protokoll. Frataxin-nivåovervåking vil bli utført ved T0, T3 (etter 3 måneder) og T6 (etter 6 måneder).

   Kliniske tiltak og sikkerhetsovervåking En utdannet nevrolog vil besøke hver pasient ved T0, T3, T6 og T+6 og rapportere alle vitale tegn og registrere andre objektive funn, inkludert bivirkninger (AE).

   En detaljert sjekkliste med alle kjente AE rapportert med γIFN-behandling vil bli presentert for hver deltaker ved T0, T3, T6.

   Følgende blodprøver vil bli utført ved T0, T3, T6:

   -Cell Blodtelling, Erytrocyttsedimenteringshastighet, Ca2+, Cl-, Na+, Mg2+, K+, Albumin, Globuliner, Glukose, Blod Urea Nitrogen, Urinsyre, Kreatinin, Aspartat Transaminase, Alanin Transaminase, Jern, Ferritin, Transferrin

   Statistisk analyse For MR-protokollen vil hvert datasett bli behandlet med en dedikert pipeline og passende programvare.

   T1-volumene vil bli behandlet etter standard FMRIB Software Library (FSL) pipeline og utføre VBM. Som første trinn vil det bli opprettet en studiespesifikk mal av grå materie, ved å bruke rutinen "buildtemplateparallel" av Advanced Normalization Tools (ANTs), som utfører en iterativ malkonstruksjon med elastiske transformasjoner.

   DTI-dataene vil bli korrigert for virvelstrømmer og bevegelsesartefakter, og deretter vil diffusjonstensoren bli beregnet ved hjelp av den ikke-lineære mono-eksponentielle diffusjonsmodellen, og oppnå kart over "fraksjonell anisotropi" (FA), "gjennomsnittlig diffusivitet" (MD), "radial diffusivitet" (RD) og "aksial diffusivitet" (AD).

   For å kvantifisere de statistiske forskjellene over tid, vil alle forsøkspersoners diffusjonsdata flyttes til et felles rom gjennom rigide, affine og diffeomorfe registreringer basert på selve diffusjonstensoren. Ved å bruke transformasjonene beregnet på tensorene, vil 3 forskjellige tester bli utført:

   - Tract Based Spatial Statistics (TBSS);

   - Voxel-vis statistisk analyse basert på permutasjoner;

   - Statistisk analyse av regioner av interesse (ROI) med generaliserte lineære modeller (GLM).

   fMRI-dataene vil bli behandlet ved hjelp av Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8). En Fixed Effect-analyse på første nivå vil bli utført på hvert emne ved å bruke global lineær modell og bevegelsesparametere som forvirring. For analyse på gruppenivå vil det bli utført en tilfeldig effektanalyse med kontraster oppnådd i enkeltfagstrinnanalysen. En to-prøve t-test vil til slutt bli beregnet for å sjekke forskjeller i aktiveringer over tid.

   Alle tidsavhengige data (inkludert ROI-vise nevroimaging-resultater) vil bli analysert ved bruk av multivariate lineære blandede modeller, inkludert tidspunkter som en gjentatt innen-subjekt-faktor og inkludert kjønn, alder ved debut, sykdomsvarighet, år med utdanning og antall GAA1-repetisjoner innenfor den mindre FXN-allelen som kovariater uten interesse. N tilfelle av en statistisk signifikant (p<0,05) samlet effekt av tid, vil parvise sammenligninger mellom tidspunkter bli utført og korrigert for flere sammenligninger på tvers av par av tidspunkter. Korrelasjonsanalyse vil også bli utført mellom mulige modifikasjoner i SARA-skåre mellom påfølgende tidspunkt og de respektive endringene i de MR-avledede strukturelle og funksjonelle målene.

   Referanser (forskningsprosjekt):

   - Akhlaghi H, Yu J, Corben L, Georgiou-Karistianis N, Bradshaw JL, Storey E, Delatycki MB, Egan GF. Kognitive mangler i Friedreich-ataksi korrelerer med mikrostrukturelle endringer i dentatorubrale kanalen. Lillehjernen. 2. oktober 2013.

   - Akhlaghi H, Corben L, Georgiou-Karistianis N, Bradshaw J, Delatycki MB, Storey E, Egan GF. En funksjonell MR-studie av motorisk dysfunksjon i Friedreichs ataksi. Brain Res. 30. august 2012;1471:138-54.

   - Boddaert N, Le Quan Sang KH, Rötig A, Leroy-Willig A, Gallet S, Brunelle F, Sidi D, Thalabard JC, Munnich A, Cabantchik ZI. Selektiv jernkelering i Friedreich-ataksi: biologiske og kliniske implikasjoner. Blod. 1. juli 2007;110(1):401-8.

   - Della Nave R, Ginestroni A, Tessa C, Salvatore E, Bartolomei I, Salvi F, Dotti MT, De Michele G, Piacentini S, Mascalchi M. Hvit substans i hjernen trakterer degenerasjon i Friedreich-ataksi. En in vivo MR-studie med bruk av traktbasert romlig statistikk og voxel-basert morfometri.Neuroimage. 2008a 1. mars;40(1):19-25.

   - Della Nave R, Ginestroni A, Tessa C, Cosottini M, Giannelli M, Salvatore E, Sartucci F, De Michele G, Dotti MT, Piacentini S, Mascalchi M. Hjernestrukturskade ved spinocerebellar ataksi type 2. En voxel-basert morfometri studere. Mov Disord. 2008b 30. april;23(6):899-903. doi: 10.1002/mds.21982.

   - Di Prospero NA, Baker A, Jeffries N, Fischbeck KH. Nevrologiske effekter av høydose idebenon hos pasienter med Friedreichs ataksi: en randomisert, placebokontrollert studie. Lancet Neurol. 2007 okt;6(10):878-86.

   - Georgiou-Karistianis N, Akhlaghi H, Corben LA, Delatycki MB, Storey E, Bradshaw JL, Egan GF. Redusert funksjonell hjerneaktivering i Friedreich-ataksi ved bruk av Simon-effektoppgaven. Hjerne og kognisjon 79 (2012) 200-208.

   - Jayakumar PN, Desai S, Pal PK, Balivada S, Ellika S, Kalladka D. Funksjonelle korrelater av inkoordinering hos pasienter med spinocerebellar ataksi 1: en foreløpig fMRI-studie. J Clin Neurosci. 2008 Mar;15(3):269-77. doi: 10.1016/j.jocn.2007.06.021. Epub 2008 10. januar.

   - Mantovan MC, Martinuzzi A, Squarzanti F, Bolla A, Silvestri I, Liessi G, Macchi C, Ruzza G, Trevisan CP, Angelini C. Utforsking av mental status i Friedreichs ataksi: en kombinert nevropsykologisk, atferds- og nevroimaging studie. Eur J Neurol. 2006 aug;13(8):827-35.

   - Montermini L, Richter A, Morgan K, Justice CM, Julien D, Castellotti B, Mercier J, Poirier J, Capozzoli F, Bouchard JP, Lemieux B, Mathieu J, Vanasse M, Seni MH, Graham G, Andermann F, Andermann E, Melançon SB, Keats BJ, Di Donato S, Pandolfo M (1997) Fenotypisk variasjon i Friedreich-ataksi: rollen til den tilhørende GAA-triplettutvidelsen. Ann Neurol 41:675-682.

   - Ormerod IE, Harding AE, Miller DH, Johnson G, MacManus D, du Boulay EP, Kendall BE, Moseley IF, McDonald WI. Magnetisk resonansavbildning ved degenerative ataksiske lidelser.

   - J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Jan;57(1):51-7. Anmeldelse.

   - Pfefferbaum A, Adalsteinsson E, Rohlfing T, Sullivan EV. MR-estimater av hjernens jernkonsentrasjon ved normal aldring: sammenligning av feltavhengige (FDRI) og fase (SWI) metoder. Nevrobilde. 2009 15. august;47(2):493-500.

   - Pierpaoli C, Walker L, Irfanoglu MO, Barnett A, Basser P, Chang L-C, Koay C, Pajevic S, Rohde G, Sarlls J og Wu M. 2010, TORTOISE: en integrert programvarepakke for behandling av diffusjons-MR-data, ISMRM 18. årsmøte, Stockholm, Sverige, #1597

   - Prakash N, Hageman N, Hua X, Toga AW, Perlman SL, Salamon N. Mønstre av fraksjonert anisotropi-endringer i hvit substans av cerebellare peduncles skiller spinocerebellar ataxia-1 fra multippel systematrofi og andre ataksisyndromer. Nevrobilde. 2009 aug;47 Suppl 2:T72-81. doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.05.013. Epub 2009 14. mai.

   - Schenck JF, Zimmerman EA. Høyfelt magnetisk resonansavbildning av hjernejern: fødsel av en biomarkør? NMR Biomed. 2004 Nov;17(7):433-45. Anmeldelse.

   - Schmitz-Hübsch T, du Montcel ST, Baliko L, Berciano J, Boesch S, Depondt C, Giunti P, Globas C, Infante J, Kang JS, Kremer B, Mariotti C, Melegh B, Pandolfo M, Rakowicz M, Ribai P, Rola R, Schöls L, Szymanski S, van de Warrenburg BP, Dürr A, Klockgether T, Fancellu R. Skala for vurdering og vurdering av ataksi: utvikling av en ny klinisk skala. Nevrologi. 2006 Jun 13;66(11):1717-20.

   - Schulz JB, Dehmer T, Schöls L, Mende H, Hardt C, Vorgerd M, Bürk K, Matson W, Dichgans J, Beal MF, Bogdanov MB. Oksidativt stress hos pasienter med Friedreich-ataksi. Nevrologi. 2000 Des 12;55(11):1719-21.

   - Seyer L, Greeley N, Foerster D et al. Åpen studie av Interferon gamma 1b (IFN-γ) i Friedreich-ataksi. Acta Neurologica Scandinavica 2014 21. okt. doi: 10.1111/ane.12337

   - Sormani MP, Bruzzi P. MR-lesjoner som et surrogat for tilbakefall ved multippel sklerose: en metaanalyse av randomiserte studier. Lancet Neurol. 2013 jul;12(7):669-76. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70103-0.

   - Stankiewicz J, Panter SS, Neema M, Arora A, Batt CE, Bakshi R. Jern i kroniske hjernesykdommer: avbildning og nevroterapeutiske implikasjoner. Nevroterapeutika. 2007 jul;4(3):371-86.

   - Subramony SH, May W, Lynch D, Gomez C, Fischbeck K, Hallett M, Taylor P, Wilson R, Ashizawa T; Cooperative Ataxia Group. Måling av Friedreich-ataksi: Interrater-pålitelighet av en nevrologisk vurderingsskala. Nevrologi. 2005 12. april;64(7):1261-2.

   • Tai G, Corben LA, Gurrin L et al. En studie av opptil 12 års oppfølging av Friedreich-ataksi ved bruk av fire måleverktøy. JNNP 2014, 11. august som 10.1136/jnnp-2014-308022
   • Tomassini, B., Arcuri, G., Fortuni, S., Sandi, C., Ezzatizadeh, V., Casali, C., Condo, I., Malisan, F., Al-Mahdawi, S., Pook, M. og Testi R. (2012) Interferon gamma oppregulerer frataxin og korrigerer funksjonelle mangler i en Friedreich-ataksimodell. Hum Mol Genet, 21, 2855-2861.
   • Trouillas P, Takayanagi T, Hallett M, Currier RD, Subramony SH, Wessel K, Bryer A, Diener HC, Massaquoi S, Gomez CM, Coutinho P, Ben Hamida M, Campanella G, Filla A, Schut L, Timann D, Honnorat J, Nighoghossian N, Manyam B. International Cooperative Ataxia Rating Scale for farmakologisk vurdering av cerebellar syndrom. Ataxia Neuropharmacology Committee i World Federation of Neurology. J Neurol Sci. 1997 12. februar;145(2):205-11.
   • Velasco-Sánchez D, Aracil A, Montero R, Mas A, Jiménez L, O'Callaghan M, Tondo M, Capdevila A, Blanch J, Artuch R, Pineda M. Kombinert terapi med idebenone og deferipron hos pasienter med Friedreichs ataksi. Lillehjernen. 2011 Mar;10(1):1-8.
   • Villanueva-Haba V, Garcés-Sánchez M, Bataller L, Palau F, Vílchez J. Neuroimaging studie med morfometrisk analyse av arvelig og idiopatisk ataksi. Nevrologi. 2001 Mar;16(3):105-11.
   • skildpadde https://science.nichd.nih.gov/confluence/display/nihpd/TORTOISE