COVID-19의 원인 물질인 SARS-CoV-2에 대한 LNP-nCOV saRNA-02 백신의 안전성 및 면역원성 (COVAC-Uganda)

배경 진행 중인 대유행 코로나바이러스, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 2019년 10월에서 11월 사이에 중국에서 인간에게 나타났고, 2019년 12월 중국에서 코로나바이러스 전염병 2019(COVID-19)가 확인되었습니다. .

2021년 1월 말까지 SARS-CoV-2는 전 세계적으로 1억 600만 명 이상의 확진 진단을 받았고, 그 결과 230만 명 이상이 사망하고 5900만 명 이상이 감염에서 회복되었습니다. 이것은 ~2%의 명목 감염 사망률(IFR)을 산출하고, 감염된 사람들의 약 10%가 6개월 이상 지속되는 건강 영향을 남겼습니다. 2021년 3월 8일 현재 우간다는 40,452건의 코로나바이러스 사례와 334건의 사망을 보고했습니다. COVAX를 통해 우간다는 2021년 3월 10일부터 AstraZeneca 백신(아데노바이러스 기반)을 출시하기 시작했습니다.

개발 중인 평가는 전 세계가 COVID-19 대유행에서 벗어날 수 있는 유일한 방법은 효과적인 백신의 배치를 통해서라는 것입니다. 다수의 백신이 개발되어 미국 식품의약국 및/또는 세계보건기구로부터 긴급 사용 승인을 받았습니다. 예를 들면 Pfizer-BioNTech 및 Moderna의 메신저 리보핵산(mRNA) 기반 백신이 포함되며 둘 다 95%의 효능을 보였습니다. Oxford-AstraZeneca의 ChAdOx1 nCoV-19와 Johnson and Johnson의 아데노바이러스 기반 백신은 각각 70%와 66%의 효능을 입증했습니다. 문제는 필요한 규모와 백신을 개발하고 배포해야 하는 기간과 함께 발생합니다. 자체 증폭 RNA(saRNA) 백신은 현재 팬데믹 또는 진행 중인 계절성 전염병 동안 SARS-CoV-2 문제를 해결하는 데 기여할 수 있는 새롭고 실현 가능하며 시간에 민감한 솔루션을 제공합니다.

연구는 핵산 기반 백신이 비인간 영장류(NHP) 연구에서 바이러스 감염으로부터 보호할 수 있음을 입증했으며, 유전자 기반 백신이 보호 항체를 유도할 수 있다는 개념의 증거를 제공합니다. 그러나 DNA 백신은 인간에서 중요한 면역 반응을 유도하기 위해 전기 천공법을 사용하여 여러 번 면역화해야 합니다. 비복제 mRNA 기반 치료제는 일반적으로 고용량의 RNA(100~600µg)가 필요합니다. 고용량에 대한 요구 사항 및 관련 비용은 비복제 mRNA가 전염병에 신속하게 대응하는 데 필요한 잠재적인 수억 개의 용량을 생산하는 데 어려움을 겪을 수 있음을 시사합니다. 대조적으로, 작은 동물 및 비인간 영장류(NHP) 실험은 saRNA가 전기천공 또는 mRNA로 전달된 DNA 백신과 비교하여 상당히 향상된 반응을 유도함을 시사한다. 실제로, saRNA 백신을 사용한 단일 면역화는 동물 모델에서 에볼라 바이러스에 대한 보호를 보여주었습니다. ≤10µg 용량의 saRNA가 COVID-19로부터 보호를 제공한다면 이는 1리터 반응 부피에서 100,000용량을 합성할 수 있는 제조에 중요한 이점을 제공할 것입니다. 바이러스 벡터와 대조적으로, 항 벡터 면역의 결여는 다중 RNA 암호화 면역원으로 반복 면역화를 위한 기회를 제공합니다.

1세대 saRNA 백신(LNP-nCoV-saRNA)은 이미 영국의 COVAC1 시험에서 인간에 대한 안전성 평가를 받고 있습니다. 이 1세대 saRNA 백신의 안전성은 처음에 건강한 젊은 성인, 즉 18-45세의 15명의 참가자를 대상으로 세 가지 다른 용량(0.1, 0.3 및 1µg) 중 하나를 근육에 주입하여 평가했습니다. 몇 주 동안 최저에서 최고까지. 현재까지 이 백신과 관련된 심각한 부작용(SAE)이 보고되지 않았으며 2등급 사건의 빈도도 낮습니다. 추가로 35명의 지원자가 각 용량에 대해 무작위 배정되었습니다. 지금까지 105명의 건강한 피험자가 각 용량에 걸쳐 2회 예방접종을 받았으며 2등급 사례는 거의 없었습니다. 모든 참가자는 안전하게 두 용량을 모두 받았습니다. 처음 15명의 피험자에 대한 초기 평가는 백신이 우수한 안전성 프로필을 보여주지만 혈청전환 수준(1ug 용량의 경우 75%)과 결합 항체가 전임상 모델에서 예상한 것보다 낮은 것으로 나타났습니다. 실제로 현재까지 생성된 데이터는 반응이 용량 반응 곡선의 하단에 있음을 시사합니다. 2.5, 5 및 10ug의 세 가지 더 높은 용량을 탐색하기 위해 추가 확장 단계가 시작되었습니다. 백신에 대한 인간 면역 반응과 전임상 모델 사이의 단절은 인간에서의 saRNA 발현 수준이 작은 동물 모델에서보다 덜 효과적이라는 것을 암시합니다. 현재 데이터는 0주와 4주에 투여된 5ug 용량이 2차 백신 접종 4주 후 대부분(83%)의 개인에게 허용 가능한 면역 반응을 유도함을 나타냅니다.

연구자들은 이 임상 시험에서 조사할 변형된 벡터인 LNP-nCOV saRNA-02를 사용하여 이 초기 디자인(COVAC1)을 개선했습니다.

이 연구(COVAC Uganda)는 saRNA 발현을 감소시키는 것으로 알려진 세포 단백질로부터 saRNA를 차폐함으로써 백신 효능을 증가시키도록 설계된 혁신적인 saRNA 백신(LNP-nCOV saRNA-02)을 평가할 것입니다. 연구자들은 수정된 백신의 안전성 프로필이 이미 인체 실험을 진행 중인 1세대 백신과 매우 유사할 것으로 예상합니다. COVAC Uganda는 변형된 백신의 다양한 용량 수준을 사용하여 면역 체계가 얼마나 잘 활성화되었는지 확인하기 위해 설계된 COVAC1 연구와 동일한 평가 기준을 사용할 것입니다. COVAC Uganda는 또한 SARS-CoV-2 혈청 양성 반응을 보이는 개인을 등록하여 혈청학적 이력을 기반으로 면역 반응을 평가할 것입니다. 18-45세의 혈청 음성 및 혈청 양성 참가자는 0주 및 4주에 5.0ug의 1회 용량을 투여받습니다. 혈청 음성은 IgG ≤ 10 AU mL-1 또는 IgM ≤ 10 AU mL-1로 정의되고 혈청 양성은 IgG ≥ 10 AU mL-1 또는 IgM ≥ 10 AU mL-1로 정의됩니다. 백신은 상완 근육에 주사하여 투여합니다. 주사 부위 근처에 경미한 부작용이 있을 수 있습니다. COVAC1에서 관찰된 바와 같이 두통, 발열 및 오한과 같은 보다 일반적인 부작용도 있을 수 있습니다. 참가자는 백신 일지에 증상을 기록해야 합니다. 면역 체계가 얼마나 잘 반응하는지 확인하기 위해 참가자는 처음 6주 동안 혈액 샘플을 여러 번 제공해야 합니다. 그런 다음 몇 달 동안 매달; 그러다가 6개월.

연구자들은 수정된 백신이 1세대 saRNA 백신보다 더 높은 수준의 중화 항체를 유도할 것이라고 예측합니다. 그러나 어떤 용량도 적절한 면역 반응을 유도하지 못하는 경우, 해당 용량을 받은 참여자에게 LNP-nCOV saRNA-02로 추가 면역을 제공할 수 없는 이유는 알려져 있지 않습니다. 안전한. 또한 COVAC Uganda 참가자가 벡터화 또는 보조 백신을 포함하여 승인된 다른 SARS-CoV-2 백신으로 안전하고 효과적인 것으로 입증된 경우 예방접종을 받을 수 없는 이유는 알려져 있지 않습니다.

연구 근거 이 SARS-CoV-2 전염병은 1억 6백만 명 이상을 감염시켰고 230만 명 이상을 죽였습니다. 새로운 동물원성 바이러스로서 집단 면역이 존재하지 않으며 현재까지 널리 사용 가능한 유일한 개입은 중환자실과 의료 시스템에 대한 압력을 줄이기 위한 사회적 거리두기이지만 이는 경제적 이유로 지속 가능하지 않습니다. 항바이러스제 및 기타 약물 요법에 대한 임상 시험이 진행 중이지만 대유행의 장기적인 의학적, 사회적 및 경제적 영향을 완화할 가능성이 가장 높은 개입은 여전히 ​​인구 전반에 걸친 예방접종입니다.

성공적으로 승인된 COVID-19 백신이 출시되고 있음에도 불구하고 전 세계 의료 종사자, 65세 이상의 성인 및 고위험군(당뇨병, 심혈관 질환, 암 , 비만 또는 만성 호흡기 질환), 더 젊거나 건강한 코호트를 위한 용량은 말할 것도 없습니다.

최근 증거에 따르면 이전에 SARS-CoV-2에 감염된 개인의 경우 메신저 RNA 백신에 대한 면역 반응이 강화되었습니다. 이 시험은 자가 증폭 RNA 백신 후보의 영향에 대한 혈청전환의 역할을 조사하고, 이전에 감염된 개인을 위한 COVID-19 부스터 후보로서 LNP-nCOV saRNA-02의 적용 가능성에 대해 알려줄 것입니다.

전임상 데이터는 S-당단백질의 융합 전 안정화 버전을 암호화하는 LNP-nCOV saRNA-02 백신이 자연 감염보다 더 높은 비율의 개인(<50%)에서 중화 항체를 유도할 것이며 LNP-nCOV saRNA는 -02 백신은 1세대 구축물에 비해 증가된 면역원성 및/또는 용량 감소를 제공할 수 있으며 혈청 반응 양성인 개인에게도 제공할 수 있습니다.

연구 설계 이것은 현재 영국 COVAC1에서 평가 중인 LNP nCoV saRNA 백신을 사용한 임상 경험을 기반으로 하는 1상 임상 연구입니다. 임상시험은 혈청전환 상태에 따라 42명의 참가자를 두 그룹으로 할당하여 수석/주임 조사관이 감독하는 단일 센터에서 18-45세를 대상으로 수행됩니다.

피험자 모집단 이 개인이 가장 강력한 반응을 생성하기 때문에(18-45세) 건강한 젊은 성인에서 연구를 수행할 것입니다. 남성과 여성 참가자가 모두 포함되며 시험 사이트는 동등한 비율을 유지하려고 시도하지만 우선 순위는 시험에 대한 적시 발생을 보장하는 것입니다.

복용량과 감탄

참가자는 아래 표에 표시된 대로 0주와 4주에 삼각근에 LNP-nCOV saRNA-02 5ug의 IM 용량을 각각 1회 투여합니다.

연구 구성 요소 혈청학적 상태 경로 용량 백신접종 1 백신접종 2 혈청학적 그룹 SARS-CoV-2 음성 항체 IM 5.0ug LNP-CoV mod-saRNA-02 0주

방문 2주 4

방문 5 SARS-CoV-2 양성 항체 IM 5.0 ug LNP-CoV mod-saRNA-02 0주

방문 2주 4

방문 5

안전성 평가 백신은 요청된 유해 사례라고 하는 잘 특성화된 여러 국소, 전신 및 검사실 반응과 관련이 있습니다. 이러한 부작용은 의도적으로 수집됩니다.

국소 및 전신 평가는 각 주사 당일 주사 전과 주사 후 60분에 실시됩니다. 참가자는 각 주사 후 최소 1시간 동안 병원에 있어야 합니다.

참가자에게는 주사 후 7일 이내에 시작되는 부작용의 수집 및 등급 평가를 돕기 위해 백신 다이어리 카드가 제공됩니다. 연구 직원은 구조화된 인터뷰에서 요청된 부작용 목록을 검토하고 REDCap 데이터베이스의 적절한 eCRF에 등급과 함께 기록합니다. 전화 방문 중 하나에서 보고된 이벤트가 중등도(2등급) 또는 더 나쁜 경우 참가자는 검토를 위해 클리닉에 초대됩니다.

일상적인 안전 매개변수를 위한 혈액(~10mL)은 모든 연구 방문에서 수집됩니다. 총 빌리루빈이 상승하면 연구 직원은 이상 등급을 매기고 추가 조사 및 백신 일정 중단과 관련하여 취해야 할 조치를 결정하기 위해 결합 빌리루빈에 대한 결과를 요청합니다.

활력 징후(BP, HR, 산소 포화도 및 구강 온도)는 모든 연구 방문에서 측정될 것입니다.

주사 부위 및 필요한 경우 다른 신체 시스템의 신체 검사는 각 백신 접종 당일과 그 후 1주일에 수행됩니다. 증상에 따른 신체 검사는 다른 모든 후속 방문에서 수행됩니다.