Segurança e imunogenicidade da vacina LNP-nCOV saRNA-02 contra SARS-CoV-2, o agente causador da COVID-19 (COVAC-Uganda)

Histórico O coronavírus pandêmico em andamento, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) surgiu em humanos na China em algum momento entre outubro a novembro de 2019, e a doença infecciosa por coronavírus 2019 (COVID-19) foi identificada na China em dezembro de 2019 .

Até o final de janeiro de 2021, o SARS-CoV-2 havia infectado com diagnóstico confirmado mais de 106 milhões de pessoas em todo o mundo, resultando em mais de 2,3 milhões de mortes e mais de 59 milhões de pessoas recuperadas da infecção. Isso gera uma taxa nominal de mortalidade por infecção (IFR) de aproximadamente 2%, e cerca de 10% das pessoas infectadas ficaram com efeitos na saúde com duração de 6 meses ou mais. Em 8 de março de 2021, Uganda havia relatado 40.452 casos de coronavírus e 334 mortes. Por meio da COVAX, Uganda começou a distribuir a vacina AstraZeneca (à base de adenovírus) a partir de 10 de março de 2021.

A avaliação em desenvolvimento é que a única maneira de o mundo sair da pandemia de COVID-19 é por meio da implantação de uma vacina eficaz. Várias vacinas foram desenvolvidas e receberam autorização de uso emergencial da Food and Drug Administration dos Estados Unidos e/ou da Organização Mundial da Saúde. Os exemplos incluem as vacinas baseadas em ácido ribonucléico (mRNA) mensageiro da Pfizer-BioNTech e da Moderna, que demonstraram eficácia de 95%; Vacinas à base de adenovírus ChAdOx1 nCoV-19 da Oxford-AstraZeneca e Johnson e Johnson que demonstraram eficácia de 70% e 66%, respectivamente. O problema vem com a escala necessária e o prazo em que as vacinas precisam ser desenvolvidas e implantadas. Uma vacina de RNA auto-amplificadora (saRNA) fornece uma solução nova, viável e sensível ao tempo para contribuir para resolver o problema de SARS-CoV-2, seja durante a pandemia atual ou para epidemias sazonais em andamento.

Estudos demonstraram que a vacinação baseada em ácido nucleico pode proteger contra infecções virais em estudos de primatas não humanos (NHP), fornecendo prova de conceito de que a vacinação baseada em genes pode induzir anticorpos protetores. No entanto, as vacinas de DNA requerem imunizações múltiplas com o uso de eletroporação para induzir respostas imunes significativas em humanos. A terapêutica baseada em mRNA não replicante normalmente requer altas doses de RNA (100-600 µg). A exigência de altas doses e o custo associado sugerem que o mRNA não replicante pode ter dificuldades para produzir as centenas de milhões de doses necessárias para responder rapidamente a uma pandemia. Em contraste, experimentos com pequenos animais e primatas não humanos (NHP) sugerem que saRNA induz respostas significativamente aumentadas em comparação com vacinas de DNA entregues com eletroporação ou mRNA. De fato, uma única imunização com uma vacina de saRNA mostrou proteção contra o vírus Ebola em modelos animais. Se uma dose ≤10 µg de saRNA fornecer proteção contra COVID-19, isso forneceria vantagens críticas para a fabricação, onde 100.000 doses podem ser sintetizadas em um volume de reação de um litro. Em contraste com os vetores virais, a falta de imunidade anti-vetor fornece a oportunidade para imunizações repetidas com múltiplos imunógenos codificados por RNA.

A vacina saRNA de primeira geração (LNP-nCoV-saRNA) já está passando por avaliação de segurança em humanos no estudo COVAC1 no Reino Unido. A segurança desta vacina saRNA de primeira geração foi avaliada inicialmente em adultos jovens saudáveis, ou seja, 15 participantes com idades entre 18 e 45 anos, recebendo uma das três doses diferentes (0,1, 0,3 e 1 µg) por injeção no músculo, passando lentamente da do mais baixo ao mais alto durante um período de várias semanas. Até o momento, não foram relatados eventos adversos graves (SAEs) associados a esta vacina e uma baixa frequência de eventos de Grau 2. Um adicional de 35 voluntários foram randomizados em cada dose. Até o momento, 105 indivíduos saudáveis ​​receberam duas imunizações em cada dose, com poucos eventos de Grau 2. Todos os participantes receberam com segurança ambas as doses. A avaliação inicial dos primeiros 15 indivíduos indica que, embora a vacina apresente um bom perfil de segurança, os níveis de soroconversão (75% para a dose de 1 µg) e anticorpo de ligação são menores do que o previsto nos modelos pré-clínicos. De fato, os dados gerados até o momento sugerem que as respostas estão na extremidade inferior de uma curva de resposta à dose. Uma fase de expansão adicional foi iniciada para explorar três doses mais altas 2,5, 5 e 10ug. A desconexão entre a resposta imune humana à vacina e os modelos pré-clínicos sugere que o nível de expressão de saRNA em humanos é menos eficaz do que em pequenos modelos animais. Os dados atuais indicam que a dose de 5ug administrada em 0 e 4 semanas induz uma resposta imune aceitável para a maioria (83%) dos indivíduos 4 semanas após a 2ª vacinação.

Os investigadores melhoraram este projeto inicial (COVAC1) com o vetor modificado, LNP-nCOV saRNA-02, que será investigado neste ensaio clínico.

Este estudo (COVAC Uganda) avaliará uma vacina inovadora de saRNA (LNP-nCOV saRNA-02) projetada para aumentar a potência da vacina protegendo o saRNA de proteínas celulares conhecidas por reduzir a expressão de saRNA. Os investigadores antecipam que o perfil de segurança da vacina modificada seja altamente semelhante à vacina de primeira geração já submetida a testes em humanos. O COVAC Uganda usará os mesmos critérios de avaliação do estudo COVAC1 projetado para verificar o quão bem o sistema imunológico foi ativado usando diferentes níveis de dose da vacina modificada. O COVAC Uganda também inscreverá indivíduos soropositivos para SARS-CoV-2 para avaliar a resposta imune com base no histórico sorológico. Os participantes soronegativos e soropositivos com idades entre 18 e 45 anos receberão uma dose de 5,0 ug nas semanas 0 e 4 semanas. Soronegativo é definido como IgG ≤ 10 AU mL-1 ou IgM ≤ 10 AU mL-1, e soropositivo é definido como IgG ≥ 10 AU mL-1 ou IgM ≥ 10 AU mL-1. A vacina é administrada por injeção no músculo da parte superior do braço. É provável que ocorram efeitos colaterais leves perto do local da injeção. Conforme observado no COVAC1, também pode haver efeitos colaterais mais gerais, como dor de cabeça, febre e calafrios. Os participantes serão solicitados a registrar quaisquer sintomas em um diário de vacinação. Para ver como o sistema imunológico está respondendo, os participantes precisarão fornecer amostras de sangue várias vezes durante as primeiras 6 semanas; depois mensalmente por alguns meses; então aos 6 meses.

Os investigadores prevêem que a vacina modificada induzirá níveis mais altos de anticorpos neutralizantes do que a vacina saRNA de primeira geração. No entanto, se alguma das doses não induzir uma resposta imune adequada, não há razão conhecida para que os participantes que receberam essas doses não possam receber uma imunização de reforço adicional com LNP-nCOV saRNA-02 em uma dose que demonstrou ser seguro. Também não há razão conhecida para que os participantes do COVAC Uganda não possam ser imunizados com outras vacinas SARS-CoV-2 aprovadas, incluindo vacinas vetorizadas ou com adjuvantes, caso se mostrem seguras e eficazes.

Justificativa do estudo Esta pandemia de SARS-CoV-2 infectou mais de 106 milhões de pessoas e matou mais de 2,3 milhões de pessoas. Como um novo vírus zoonótico, não há imunidade de rebanho e as únicas intervenções amplamente disponíveis até o momento são o distanciamento social para reduzir a pressão sobre os leitos de terapia intensiva e os sistemas de saúde, mas isso não é sustentável por razões econômicas. Ensaios clínicos de antivirais e outras terapias medicamentosas estão em andamento, mas a intervenção com maior probabilidade de mitigar o impacto médico, social e econômico de longo prazo da pandemia continua sendo a imunização em toda a população.

Apesar do lançamento de vacinas COVID-19 aprovadas com sucesso, são necessários substancialmente mais candidatos para fornecer 4,265 bilhões de doses para profissionais de saúde do mundo, adultos com mais de 65 anos e pessoas com maior risco (com comorbidades como diabetes, doenças cardiovasculares, câncer , obesidade ou doença respiratória crônica), muito menos doses para coortes mais jovens ou saudáveis.

Evidências recentes sugerem que as respostas imunes às vacinas de RNA mensageiro são aprimoradas para indivíduos previamente infectados por SARS-CoV-2. Este estudo investiga o papel da soroconversão no impacto de uma candidata a vacina de RNA de autoamplificação e informará sobre a possível aplicação de LNP-nCOV saRNA-02 como candidato a reforço de COVID-19 para indivíduos previamente infectados.

Dados pré-clínicos sugerem que a vacina LNP-nCOV saRNA-02 que codifica uma versão estabilizada por pré-fusão da S-glicoproteína provocará anticorpos neutralizantes em uma proporção maior de indivíduos do que a infecção natural (<50%), e que o LNP-nCOV saRNA A vacina -02 pode fornecer maior imunogenicidade e/ou redução da dose em relação ao construto de primeira geração, bem como para indivíduos soropositivos.

Desenho do estudo Este é um estudo clínico de fase I que se baseará na experiência clínica usando a vacina LNP nCoV saRNA atualmente sob avaliação no COVAC1 no Reino Unido. O estudo será realizado em pessoas de 18 a 45 anos em um único centro supervisionado pelo Chefe/Investigador Principal, alocando 42 participantes em dois grupos, com base no status de soroconversão.

População Indivíduo O estudo será conduzido em adultos jovens saudáveis, pois esses indivíduos geram as respostas mais robustas (18-45 anos). Tanto os participantes do sexo masculino quanto feminino serão incluídos e o local do ensaio tentará manter uma proporção igual, embora a prioridade seja garantir o acréscimo oportuno para o ensaio.

Dosagem e Admiração

Cada participante receberá uma dose IM de 5 ug de LNP-nCOV saRNA-02, no músculo deltóide na Semana 0 e na Semana 4, conforme indicado na tabela abaixo:

Componente do estudo Status sorológico Via Dose Vacinação 1 Vacinação 2 Grupo sorológico Anticorpos negativos SARS-CoV-2 IM 5,0 ug LNP-CoV mod-saRNA-02 Semana 0

Visita 2 Semana 4

Visite 5 anticorpos SARS-CoV-2 positivos IM 5,0 ug LNP-CoV mod-saRNA-02 Semana 0

Visita 2 Semana 4

Visita 5

Avaliações de segurança As vacinas estão associadas a várias reações bem caracterizadas locais, sistêmicas e laboratoriais, denominadas eventos adversos solicitados. Esses eventos adversos serão coletados intencionalmente.

As avaliações locais e sistêmicas ocorrerão no dia de cada injeção antes da injeção e 60 minutos após a injeção. Os participantes devem permanecer na clínica por pelo menos uma hora após cada injeção.

Os participantes receberão cartões diários de vacinas para auxiliar na coleta e classificação de eventos adversos que começam dentro de 7 dias após a injeção. A equipe do estudo examinará a lista de eventos adversos solicitados em uma entrevista estruturada e os registrará junto com a nota no eCRF apropriado no banco de dados do REDCap. Se algum dos eventos relatados em uma das visitas telefônicas for moderadamente grave (grau 2) ou pior, os participantes serão convidados à clínica para revisão.

Sangue (~10 mL) para parâmetros de segurança de rotina será coletado em todas as visitas do estudo. Se a bilirrubina total estiver elevada, a equipe do estudo solicitará um resultado para bilirrubina conjugada para classificar a anormalidade e determinar qualquer ação a ser tomada com relação a uma investigação mais aprofundada e interrupção do calendário vacinal.

Os sinais vitais (PA, FC, saturação de oxigênio e temperatura oral) serão medidos em todas as visitas do estudo.

Exames físicos do local da injeção e de outros sistemas corporais, se indicado, serão realizados no dia de cada vacinação e 1 semana após. Exames físicos direcionados aos sintomas serão realizados em todas as outras visitas de acompanhamento.