Az LNP-nCOV saRNA-02 vakcina biztonságossága és immunogenitása a SARS-CoV-2, a COVID-19 kórokozója ellen (COVAC-Uganda)

Háttér A jelenleg is zajló pandémiás koronavírus, a súlyos akut légúti szindróma coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Kínában jelent meg emberekben valamikor 2019 októbere és novembere között, és a koronavírus 2019 fertőző betegséget (COVID-19) Kínában 2019 decemberében azonosították. .

2021. január végéig a SARS-CoV-2 több mint 106 millió embert fertőzött meg megerősített diagnózissal világszerte, ami több mint 2,3 millióan halt meg, és több mint 59 millió ember gyógyult meg a fertőzésből. Ez körülbelül 2%-os névleges fertőzési halálozási arányt (IFR) eredményez, és a fertőzöttek körülbelül 10%-a marad 6 hónapig vagy tovább tartó egészségügyi következményekkel. 2021. március 8-án Ugandában 40 452 koronavírusos esetet és 334 halálesetet jelentettek. A COVAX-on keresztül Uganda 2021. március 10-től megkezdte az AstraZeneca (adenovírus alapú) vakcina bevezetését.

A fejlődő értékelés szerint a világ egyetlen módja annak, hogy kilépjen a COVID-19 világjárványból, ha hatékony oltóanyagot telepítenek. Számos vakcinát fejlesztettek ki és kapott sürgősségi felhasználási engedélyt az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala és/vagy az Egészségügyi Világszervezet. Ilyenek például a Pfizer-BioNTech és a Moderna hírvivő ribonukleinsav (mRNS) alapú vakcinái, amelyek mindkettő 95%-os hatékonyságot mutatott; Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 és Johnson és Johnson adenovírus alapú vakcinák, amelyek 70%-os, illetve 66%-os hatékonyságot mutattak. A probléma a szükséges méretekkel és az oltóanyagok kifejlesztésének és alkalmazásának időkeretével jár. Az önamplifikáló RNS (saRNS) vakcina új, megvalósítható és időérzékeny megoldást kínál a SARS-CoV-2 probléma kezeléséhez, akár a jelenlegi világjárvány idején, akár a folyamatban lévő szezonális járványok esetén.

Tanulmányok kimutatták, hogy a nukleinsav alapú vakcináció védelmet nyújthat a vírusfertőzések ellen nem humán főemlősökkel (NHP) végzett vizsgálatok során, és bizonyítja, hogy a génalapú vakcináció képes védő antitesteket indukálni. A DNS-vakcinák azonban többszörös immunizálást igényelnek elektroporáció alkalmazásával, hogy jelentős immunválaszt váltsanak ki emberben. A nem replikálódó mRNS-alapú terápiák általában nagy dózisú RNS-t igényelnek (100-600 µg). A nagy dózisok szükségessége és a kapcsolódó költségek azt sugallják, hogy a nem replikálódó mRNS nehézségekbe ütközhet a világjárványra való gyors reagáláshoz szükséges potenciális több százmillió dózis előállítása érdekében. Ezzel szemben a kisállatokkal és nem humán főemlősökkel (NHP) végzett kísérletek azt sugallják, hogy a saRNS szignifikánsan fokozott válaszokat indukál az elektroporációval vagy mRNS-sel beadott DNS-vakcinákkal összehasonlítva. Valójában egyetlen, saRNS vakcinával végzett immunizálás védelmet mutatott az Ebola vírus ellen állatmodellekben. Ha egy ≤10 µg-os dózisú saRNS védelmet nyújt a COVID-19 ellen, ez kritikus előnyökkel járna a gyártásban, ahol egy liter reakciótérfogatban 100 000 adag szintetizálható. A vírusvektorokkal ellentétben a vektorellenes immunitás hiánya több RNS-kódolt immunogénnel történő ismételt immunizálás lehetőségét biztosítja.

Az első generációs saRNS-vakcina (LNP-nCoV-saRNA) már folyamatban van az Egyesült Királyságban végzett COVAC1-kísérletben embereken végzett biztonsági értékelésen. Ennek az első generációs saRNS vakcinának a biztonságosságát kezdetben egészséges fiatal felnőtteken, azaz 15, 18-45 év közötti résztvevőn értékelték, akik három különböző dózis (0,1, 0,3 és 1 µg) egyikét adták be az izomba injekciózva, lassan haladva az izomba. a legalacsonyabbtól a legmagasabbig több hét alatt. Eddig nem jelentettek súlyos mellékhatásokat (SAE) ezzel a vakcinával kapcsolatban, és alacsony gyakorisággal fordultak elő 2. fokozatú események. További 35 önkéntest randomizáltak az egyes adagokban. Eddig 105 egészséges alany kapott két immunizálást minden dózisban, kevés 2-es fokozatú eseménnyel. Minden résztvevő biztonságosan megkapta mindkét adagot. Az első 15 alany kezdeti értékelése azt jelzi, hogy bár a vakcina jó biztonsági profilt mutat, a szerokonverzió szintje (75% az 1 ug-os dózisnál) és a kötődő antitest szintje alacsonyabb, mint a preklinikai modellek alapján várták. Valójában az eddig generált adatok azt sugallják, hogy a válaszok a dózis-válasz görbe alsó végén vannak. Egy további expanziós fázist indítottak el három nagyobb dózis (2,5, 5 és 10 ug) feltárására. Az oltásra adott humán immunválasz és a preklinikai modellek közötti összefüggés arra utal, hogy a saRNS-expresszió szintje emberben kevésbé hatékony, mint a kisállatmodellekben. A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a 0. és 4. héten beadott 5 ug-os dózis elfogadható immunválaszt vált ki a legtöbb (83%) egyednél a 2. vakcináció után 4 héttel.

A kutatók javították ezt a kezdeti tervet (COVAC1) a módosított vektorral, az LNP-nCOV saRNA-02-vel, amelyet ebben a klinikai vizsgálatban kell vizsgálni.

Ez a tanulmány (COVAC Uganda) egy innovatív saRNS-vakcinát (LNP-nCOV saRNA-02) értékel, amelyet úgy terveztek, hogy növelje a vakcina hatékonyságát azáltal, hogy megvédi a saRNS-t a sejtfehérjéktől, amelyekről ismert, hogy csökkentik a saRNS expresszióját. A kutatók arra számítanak, hogy a módosított vakcina biztonsági profilja nagymértékben hasonlít a már humán kísérleteken átesett első generációs vakcinához. A COVAC Uganda ugyanazokat az értékelési kritériumokat fogja alkalmazni, mint a COVAC1 tanulmány, amelynek célja annak megállapítása, hogy az immunrendszer mennyire aktiválódott a módosított vakcina különböző dózisszintjeivel. A COVAC Uganda SARS-CoV-2 szeropozitív egyéneket is bevon majd az immunválasz értékelésére a szerológiai anamnézis alapján. A 18-45 év közötti szeronegatív és szeropozitív résztvevők egy adag 5,0 ug-ot kapnak a 0. és 4. héten. A szeronegatív az IgG ≤ 10 AU mL-1 vagy IgM ≤ 10 AU mL-1, a szeropozitív pedig az IgG ≥ 10 AU mL-1 vagy IgM ≥ 10 AU mL-1. A vakcinát injekció formájában adják be a felkar izomzatába. Valószínűleg enyhe mellékhatások lépnek fel az injekció beadásának helyén. Amint azt a COVAC1-nél megfigyeltük, általánosabb mellékhatások is lehetnek, például fejfájás, hőmérséklet és hidegrázás. A résztvevőket arra kérik, hogy minden tünetet jegyezzenek be az oltási naplóba. Annak érdekében, hogy lássák, mennyire jól reagál az immunrendszer, a résztvevőknek az első 6 hét során többször is vérmintát kell adniuk; majd havonta néhány hónapig; majd 6 hónaposan.

A kutatók azt jósolják, hogy a módosított vakcina magasabb szintű semlegesítő antitesteket indukál, mint az első generációs saRNS vakcina. Ha azonban valamelyik dózis nem vált ki megfelelő immunválaszt, nincs ismert oka annak, hogy az ilyen dózisokat kapó résztvevőknek miért ne lehetne felajánlani egy további emlékeztető oltást LNP-nCOV saRNA-02-vel olyan dózisban, amelyről bebizonyosodott, hogy biztonságos. Szintén nincs ismert oka annak, hogy a COVAC Uganda résztvevőit miért ne lehetne más jóváhagyott SARS-CoV-2 oltóanyaggal, beleértve a vektoros vagy adjuváns vakcinákat is immunizálni, amennyiben ezek biztonságosak és hatékonyak.

A tanulmány indoklása Ez a SARS-CoV-2 világjárvány több mint 106 millió embert fertőzött meg, és több mint 2,3 millió ember halálát okozta. Új zoonózis-vírusként nincs jelen az állományimmunitás, és az egyetlen széles körben elérhető beavatkozás a mai napig a társadalmi távolságtartás az intenzív ágyakra és az egészségügyi rendszerekre nehezedő nyomás csökkentésére, de ez gazdasági okokból nem fenntartható. Folyamatban vannak a vírusellenes és egyéb gyógyszeres terápiák klinikai vizsgálatai, de a legvalószínűbb, hogy a járvány hosszú távú egészségügyi, társadalmi és gazdasági hatását enyhítő beavatkozás továbbra is a lakosság egészére kiterjedő immunizálás marad.

A sikeresen jóváhagyott COVID-19 vakcinák bevezetése ellenére lényegesen több jelöltre van szükség ahhoz, hogy 4,265 milliárd adagot biztosítsanak a világ egészségügyi dolgozóinak, a 65 év feletti felnőtteknek és a magasabb kockázatnak kitett emberek számára (együttes betegségekkel, például cukorbetegséggel, szív- és érrendszeri betegségekkel, rákbetegséggel). , elhízás vagy krónikus légúti megbetegedés), nem beszélve a fiatalabb vagy egészségesebb kohorszoknak szánt adagokról.

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a korábban SARS-CoV-2-vel fertőzött egyének immunválasza fokozódik a hírvivő RNS-oltásokra. Ez a vizsgálat a szerokonverzió szerepét vizsgálja egy önamplifikáló RNS vakcinajelölt hatásában, és tájékoztatást nyújt az LNP-nCOV saRNA-02 lehetséges COVID-19 emlékeztetőként történő alkalmazásáról korábban fertőzött egyéneknél.

A preklinikai adatok arra utalnak, hogy az S-glikoprotein prefúzióval stabilizált változatát kódoló LNP-nCOV saRNA-02 vakcina az egyének nagyobb arányában vált ki neutralizáló antitesteket, mint a természetes fertőzés (<50%), és hogy az LNP-nCOV saRNS A -02 vakcina fokozott immunogenitást és/vagy dóziscsökkentést biztosíthat az első generációs konstrukcióhoz képest, valamint szeropozitív egyének esetében.

A vizsgálat tervezése Ez egy I. fázisú klinikai vizsgálat, amely az Egyesült Királyságban a COVAC1-ben jelenleg kiértékelés alatt álló LNP nCoV saRNS vakcina alkalmazásával szerzett klinikai tapasztalatokra épül. A vizsgálatot 18-45 éves korosztályban végzik egyetlen központban, amelyet a fővizsgáló/vezető vizsgáló felügyel, és 42 résztvevőt két csoportba osztanak a szerokonverziós állapot alapján.

Alanyok populációja A vizsgálatot egészséges fiatal felnőtteken végzik, mivel ezek a személyek adják a legerősebb választ (18-45 év). Mind a férfi, mind a női résztvevők szerepelnek majd, és a próba helyszíne megpróbálja megtartani az egyenlő arányt, bár a prioritás az lesz, hogy biztosítsák a próba időben történő begyűjtését.

Adagolás és csodálat

A résztvevők mindegyike kap egy 5 ug LNP-nCOV saRNA-02-t tartalmazó IM adagot a deltoid izomba a 0. és a 4. héten az alábbi táblázat szerint:

Vizsgálati komponens Szerológiai állapot Route Dózis Vakcináció 1. oltás 2. szerológiai csoport SARS-CoV-2 negatív antitestek IM 5,0 ug LNP-CoV mod-saRNA-02 0. hét

2. látogatás 4. hét

Látogassa meg 5 SARS-CoV-2 pozitív antitestet IM 5,0 ug LNP-CoV mod-saRNA-02 0. hét

2. látogatás 4. hét

Látogassa meg az 5

Biztonsági értékelések A vakcinák számos jól jellemzett helyi, szisztémás és laboratóriumi reakcióval járnak, amelyeket kért mellékhatásnak neveznek. Ezeket a nemkívánatos eseményeket szándékosan gyűjtjük.

A helyi és szisztémás értékelésre minden injekció beadása előtti napján és az injekció beadása után 60 perccel kerül sor. A résztvevőknek minden injekció után legalább egy óráig a klinikán kell maradniuk.

A résztvevők Vakcinanapló-kártyákat kapnak, amelyek segítik az injekció beadását követő 7 napon belül bekövetkező nemkívánatos események összegyűjtését és osztályozását. A vizsgálati személyzet egy strukturált interjú során végignézi a kért nemkívánatos események listáját, és ezeket az osztályzattal együtt rögzíti a megfelelő eCRF-en a REDCap adatbázisban. Ha az egyik telefonos látogatás alkalmával jelentett események bármelyike ​​közepesen súlyos (2. fokozat) vagy még rosszabb, a résztvevőket bekérik a klinikára felülvizsgálatra.

Minden vizsgálati látogatás alkalmával vért (~10 ml) kell gyűjteni a rutin biztonsági paraméterekhez. Ha a teljes bilirubin szintje megemelkedett, a vizsgálati személyzet eredményt kér a konjugált bilirubinra vonatkozóan, hogy besorolja a rendellenességet, és meghatározza a további vizsgálatokkal és az oltási ütemterv megszakításával kapcsolatos teendőket.

A vitális jeleket (BP, HR, oxigéntelítettség és szájhőmérséklet) minden vizsgálati látogatás alkalmával megmérik.

Az injekció beadásának helyének és egyéb testrendszereinek fizikális vizsgálatára minden oltás napján és azután egy héttel kerül sor. Az összes többi utóellenőrző látogatás alkalmával a tünetekre irányított fizikális vizsgálatokat kell végezni.