Безопасность и иммуногенность вакцины LNP-nCOV saRNA-02 против SARS-CoV-2, возбудителя COVID-19 (COVAC-Uganda)

Справочная информация Продолжающаяся пандемия коронавируса, тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) возникла у людей в Китае где-то в период с октября по ноябрь 2019 года, а коронавирусное инфекционное заболевание 2019 года (COVID-19) было выявлено в Китае в декабре 2019 года. .

К концу января 2021 года SARS-CoV-2 заразил с подтвержденным диагнозом более 106 миллионов человек во всем мире, в результате чего более 2,3 миллиона человек погибли и более 59 миллионов человек выздоровели от инфекции. Это дает номинальный уровень летальности от инфекций (IFR) ~ 2%, и около 10% инфицированных людей остаются с последствиями для здоровья в течение 6 месяцев или более. По состоянию на 8 марта 2021 года в Уганде зарегистрировано 40 452 случая заболевания коронавирусом и 334 случая смерти. Через COVAX Уганда начала развертывание вакцины AstraZeneca (на основе аденовируса) с 10 марта 2021 года.

Развивающаяся оценка состоит в том, что единственный способ, которым мир может выйти из пандемии COVID-19, — это развертывание эффективной вакцины. Ряд вакцин был разработан и получил разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и/или Всемирной организацией здравоохранения. Примеры включают вакцины на основе информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) Pfizer-BioNTech и Moderna, обе из которых показали эффективность на уровне 95%; ChAdOx1 nCoV-19 компании Oxford-AstraZeneca и вакцины на основе аденовирусов Джонсона и Джонсона, которые продемонстрировали эффективность 70% и 66% соответственно. Проблема связана с необходимым масштабом и сроками разработки и развертывания вакцин. Вакцина с самоамплифицирующейся РНК (саРНК) представляет собой новое, осуществимое и быстродействующее решение, которое поможет решить проблему SARS-CoV-2 либо во время текущей пандемии, либо во время продолжающихся сезонных эпидемий.

Исследования показали, что вакцинация на основе нуклеиновых кислот может защитить от вирусных инфекций в исследованиях на приматах, отличных от человека (NHP), что является доказательством концепции того, что вакцинация на основе генов может индуцировать защитные антитела. Однако ДНК-вакцины требуют многократной иммунизации с использованием электропорации, чтобы вызвать у людей значительный иммунный ответ. Для нереплицирующихся терапевтических средств на основе мРНК обычно требуются высокие дозы РНК (100–600 мкг). Потребность в высоких дозах и связанные с этим затраты предполагают, что нереплицирующаяся мРНК может с трудом производить потенциальные сотни миллионов доз, необходимых для быстрого реагирования на пандемию. Напротив, эксперименты на мелких животных и приматах, отличных от человека (NHP), показывают, что saRNA индуцирует значительно усиленные ответы по сравнению с ДНК-вакцинами, доставляемыми с помощью электропорации или мРНК. Действительно, однократная иммунизация вакциной saRNA продемонстрировала защиту от вируса Эбола на животных моделях. Если доза saRNA ≤10 мкг обеспечит защиту от COVID-19, это обеспечит критические преимущества для производства, где можно синтезировать 100 000 доз в одном литре реакционного объема. В отличие от вирусных векторов, отсутствие антивекторного иммунитета дает возможность для повторных иммунизаций множественными РНК-кодируемыми иммуногенами.

Вакцина saRNA первого поколения (LNP-nCoV-saRNA) уже проходит оценку безопасности на людях в рамках испытания COVAC1 в Соединенном Королевстве. Безопасность этой saRNA-вакцины первого поколения была первоначально оценена на здоровых молодых людях, то есть на 15 участниках в возрасте 18-45 лет, которым вводили одну из трех различных доз (0,1, 0,3 и 1 мкг) путем инъекции в мышцу, медленно продвигаясь от от самого низкого до самого высокого в течение нескольких недель. На сегодняшний день не было сообщений о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), связанных с этой вакциной, и о низкой частоте явлений 2 степени. Дополнительные 35 добровольцев были рандомизированы для каждой дозы. На сегодняшний день 105 здоровых субъектов получили по две иммунизации каждой дозой, при этом было несколько случаев 2-й степени тяжести. Все участники благополучно получили обе дозы. Первоначальная оценка первых 15 субъектов показывает, что, хотя вакцина показывает хороший профиль безопасности, уровни сероконверсии (75% для дозы 1 мкг) и связывания антител ниже, чем ожидалось на доклинических моделях. Действительно, данные, полученные на сегодняшний день, позволяют предположить, что ответы находятся на нижнем конце кривой доза-ответ. Начата дополнительная фаза расширения для изучения трех более высоких доз 2,5, 5 и 10 мкг. Несоответствие между иммунным ответом человека на вакцину и доклиническими моделями предполагает, что уровень экспрессии saRNA у людей менее эффективен, чем в моделях на мелких животных. Текущие данные показывают, что доза 5 мкг, введенная в 0 и 4 недели, вызывает приемлемый иммунный ответ у большинства (83%) людей через 4 недели после второй вакцинации.

Исследователи усовершенствовали этот первоначальный дизайн (COVAC1) с помощью модифицированного вектора, LNP-nCOV saRNA-02, который предстоит исследовать в рамках этого клинического испытания.

В этом исследовании (COVAC, Уганда) будет оцениваться инновационная вакцина saRNA (LNP-nCOV saRNA-02), предназначенная для повышения эффективности вакцины путем защиты saRNA от клеточных белков, которые, как известно, снижают экспрессию saRNA. Исследователи ожидают, что профиль безопасности модифицированной вакцины будет очень похож на профиль безопасности вакцины первого поколения, которая уже проходит испытания на людях. COVAC Uganda будет использовать те же критерии оценки, что и исследование COVAC1, предназначенное для того, чтобы увидеть, насколько хорошо была активирована иммунная система при использовании различных уровней доз модифицированной вакцины. COVAC Uganda также будет регистрировать серопозитивных лиц с SARS-CoV-2 для оценки иммунного ответа на основе серологического анамнеза. Серонегативные и серопозитивные участники в возрасте от 18 до 45 лет получат одну дозу 5,0 мкг в 0 недель и 4 недели. Серонегативный определяется как IgG ≤ 10 AU мл-1 или IgM ≤ 10 AU мл-1, а серопозитивный определяется как IgG ≥ 10 AU мл-1 или IgM ≥ 10 AU мл-1. Вакцину вводят путем инъекции в мышцу плеча. Рядом с местом инъекции возможны легкие побочные эффекты. Как и в случае с COVAC1, могут быть и более общие побочные эффекты, такие как головная боль, температура и озноб. Участников попросят записывать любые симптомы в дневник вакцинации. Чтобы увидеть, насколько хорошо реагирует иммунная система, участникам необходимо несколько раз сдавать образцы крови в течение первых 6 недель; затем ежемесячно в течение нескольких месяцев; потом в 6 мес.

Исследователи предсказывают, что модифицированная вакцина будет индуцировать более высокие уровни нейтрализующих антител, чем вакцина saRNA первого поколения. Однако, если какая-либо из доз не вызывает адекватного иммунного ответа, нет известных причин, по которым участникам, получившим эти дозы, нельзя было предложить дальнейшую бустерную иммунизацию LNP-nCOV saRNA-02 в дозе, которая, как было показано, Безопасно. Также нет известных причин, по которым участников COVAC в Уганде нельзя было бы иммунизировать другими утвержденными вакцинами против SARS-CoV-2, включая векторные или адъювантные вакцины, если будет доказано, что они безопасны и эффективны.

Обоснование исследования Эта пандемия SARS-CoV-2 заразила более 106 миллионов человек и убила более 2,3 миллиона человек. В качестве нового зоонозного вируса коллективный иммунитет отсутствует, и на сегодняшний день единственными широко доступными мерами вмешательства являются социальное дистанцирование для снижения нагрузки на койки интенсивной терапии и системы здравоохранения, но это не является устойчивым по экономическим причинам. Клинические испытания противовирусных и других лекарственных препаратов продолжаются, но вмешательством, которое, скорее всего, смягчит долгосрочные медицинские, социальные и экономические последствия пандемии, остается иммунизация всего населения.

Несмотря на успешное развертывание одобренных вакцин против COVID-19, необходимо значительно больше кандидатов для обеспечения 4,265 миллиарда доз медицинских работников во всем мире, взрослых старше 65 лет и людей с повышенным риском (с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, рак). , ожирение или хронические респираторные заболевания), не говоря уже о дозах для более молодых или здоровых когорт.

Последние данные свидетельствуют о том, что иммунный ответ на вакцины с информационной РНК усиливается у людей, ранее инфицированных SARS-CoV-2. В этом испытании исследуется роль сероконверсии на влияние самоамплифицирующейся РНК-кандидатной вакцины, и оно проинформирует о возможном применении LNP-nCOV saRNA-02 в качестве бустер-кандидата COVID-19 для ранее инфицированных людей.

Доклинические данные свидетельствуют о том, что вакцина LNP-nCOV saRNA-02, кодирующая стабилизированную до слияния версию S-гликопротеина, будет индуцировать нейтрализующие антитела у большего количества людей, чем естественная инфекция (<50%), и что LNP-nCOV saRNA Вакцина -02 может обеспечивать повышенную иммуногенность и/или снижение дозы по сравнению с конструкцией первого поколения, а также для серопозитивных индивидуумов.

Дизайн исследования Это клиническое исследование фазы I, которое будет основываться на клиническом опыте использования вакцины LNP nCoV saRNA, которая в настоящее время проходит оценку в COVAC1 в Великобритании. Испытание будет проводиться среди лиц в возрасте 18–45 лет в одном центре под наблюдением главного/главного исследователя путем распределения 42 участников на две группы в зависимости от статуса сероконверсии.

Субъекты исследования Исследование будет проводиться на здоровых молодых людях, так как у них наиболее устойчивые ответы (18-45 лет). Будут включены как мужчины, так и женщины, и исследовательский центр постарается сохранить равную пропорцию, хотя приоритетом будет обеспечение своевременного включения в исследование.

Дозировка и восхищение

Каждый участник получит одну внутримышечную дозу 5 мкг LNP-nCOV saRNA-02 в дельтовидную мышцу на неделе 0 и неделе 4, как указано в таблице ниже:

Компонент исследования Серологический статус Путь Доза Вакцинация 1 Вакцинация 2 Серологическая группа SARS-CoV-2 отрицательные антитела В/м 5,0 мкг LNP-CoV mod-saRNA-02 Неделя 0

Посещение 2 Неделя 4

Посещение 5 положительных на SARS-CoV-2 антител внутримышечно 5,0 мкг LNP-CoV mod-saRNA-02 Неделя 0

Посещение 2 Неделя 4

Посетите 5

Оценка безопасности Вакцины связаны с рядом хорошо охарактеризованных местных, системных и лабораторных реакций, называемых ожидаемыми нежелательными явлениями. Эти нежелательные явления будут целенаправленно собираться.

Местные и системные оценки будут проводиться в день каждой инъекции перед инъекцией и через 60 минут после инъекции. Участники должны оставаться в клинике не менее одного часа после каждой инъекции.

Участникам будут предоставлены карты дневника вакцинации, чтобы помочь в сборе и оценке побочных эффектов, которые начинаются в течение 7 дней после инъекции. Исследовательский персонал просмотрит список запрошенных нежелательных явлений в структурированном интервью и запишет их вместе с оценкой в ​​соответствующей электронной ИРК в базе данных REDCap. Если какое-либо из явлений, о которых сообщалось во время одного из визитов по телефону, является умеренно тяжелым (2-я степень) или хуже, участники будут приглашены в клинику для проверки.

Кровь (~10 мл) для обычных параметров безопасности будет собираться во время всех визитов в рамках исследования. Если общий билирубин повышен, исследовательский персонал запросит результат для конъюгированного билирубина, чтобы оценить аномалию и определить какие-либо действия, которые необходимо предпринять в отношении дальнейшего исследования и прерывания графика вакцинации.

Показатели жизненно важных функций (АД, ЧСС, насыщение кислородом и температура полости рта) будут измеряться при каждом визите в рамках исследования.

Физикальное обследование места инъекции и других систем организма, если это указано, будет проводиться в день каждой вакцинации и через 1 неделю после нее. Медицинские осмотры, направленные на выявление симптомов, будут проводиться во время всех других последующих посещений.