Sikkerhet og immunogenisitet til LNP-nCOV saRNA-02-vaksine mot SARS-CoV-2, årsaken til COVID-19 (COVAC-Uganda)

Bakgrunn Det pågående pandemiske koronaviruset, alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dukket opp hos mennesker i Kina en gang mellom oktober og november 2019, og sykdommen coronavirus infeksjonssykdom 2019 (COVID-19) ble identifisert i Kina i desember 2019 .

Ved utgangen av januar 2021 hadde SARS-CoV-2 infisert med bekreftet diagnose over 106 millioner mennesker over hele verden, noe som resulterte i over 2,3 millioner dødsfall og over 59 millioner mennesker ble friske etter infeksjon. Dette gir en nominell infeksjonsdødsrate (IFR) på ~2 %, og rundt 10 % av de smittede har blitt sittende igjen med helseeffekter som varer i 6 måneder eller mer. Per 8. mars 2021 hadde Uganda rapportert 40 452 tilfeller av koronavirus og 334 dødsfall. Gjennom COVAX begynte Uganda å rulle ut AstraZeneca-vaksinen (adenoviralbasert) fra 10. mars 2021.

Utviklingsvurderingen er at den eneste måten verden kan komme seg ut av COVID-19-pandemien på er gjennom utplassering av en effektiv vaksine. En rekke vaksiner er utviklet og mottatt nødbruksgodkjenning av United States Food and Drug Administration og/eller Verdens helseorganisasjon. Eksempler inkluderer Pfizer-BioNTech og Modernas messenger ribonukleinsyre (mRNA)-baserte vaksiner som begge har vist effekt på 95 %; Oxford-AstraZenecas ChAdOx1 nCoV-19 og Johnson og Johnsons adenovirusbaserte vaksiner som har vist effekt på henholdsvis 70 % og 66 %. Problemet kommer med omfanget som trengs og tidsrammen som vaksiner må utvikles og distribueres i. En selvforsterkende RNA (saRNA)-vaksine gir en ny, gjennomførbar og tidssensitiv løsning for å bidra til å løse SARS-CoV-2-problemet, enten under den nåværende pandemien eller for pågående sesongmessige epidemier.

Studier har vist at nukleinsyrebasert vaksinasjon kan beskytte mot virusinfeksjoner i studier av ikke-menneskelige primater (NHP), og gir bevis på at genbasert vaksinasjon kan indusere beskyttende antistoffer. Imidlertid krever DNA-vaksiner flere immuniseringer med bruk av elektroporasjon for å indusere betydelige immunresponser hos mennesker. Ikke-replikerende mRNA-baserte terapier krever vanligvis høye doser RNA (100-600 µg). Kravet til høye doser, og tilhørende kostnader, antyder at ikke-replikerende mRNA kan slite med å produsere de potensielle hundrevis av millioner av doser som kreves for raskt å reagere på en pandemi. I kontrast antyder eksperimenter med små dyr og ikke-menneskelige primater (NHP) at saRNA induserer betydelig forbedrede responser sammenlignet med enten DNA-vaksiner levert med elektroporasjon eller mRNA. Faktisk har en enkelt immunisering med en saRNA-vaksine vist beskyttelse mot ebolavirus i dyremodeller. Skulle en ≤10 µg dose saRNA gi beskyttelse mot COVID-19, vil dette gi kritiske fordeler for produksjon der 100 000 doser kan syntetiseres i et reaksjonsvolum på én liter. I motsetning til virale vektorer, gir mangel på anti-vektor immunitet muligheten for gjentatte immuniseringer med flere RNA-kodede immunogener.

Første generasjons saRNA-vaksine (LNP-nCoV-saRNA) er allerede under sikkerhetsvurdering hos mennesker i COVAC1-studien i Storbritannia. Sikkerheten til denne første generasjons saRNA-vaksinen har blitt vurdert til å begynne med hos friske unge voksne, dvs. 15 deltakere i alderen 18-45 år, gitt en av tre forskjellige doser (0,1, 0,3 og 1 µg) ved injeksjon i muskelen, som går sakte fra lavest til høyest over en periode på flere uker. Til dags dato har det ikke vært rapportert alvorlige bivirkninger (SAE) assosiert med denne vaksinen og en lav frekvens av grad 2-hendelser. Ytterligere 35 frivillige er blitt randomisert over hver dose. Til dags dato har 105 friske forsøkspersoner mottatt to immuniseringer over hver dose, med få grad 2-hendelser. Alle deltakerne har trygt mottatt begge dosene. Innledende vurdering av de første 15 forsøkspersonene indikerer at selv om vaksinen viser en god sikkerhetsprofil, er nivåene av serokonversjon (75 % for dosen på 1 ug) og bindende antistoff lavere enn forventet fra prekliniske modeller. Data generert til dags dato tyder faktisk på at responser er i den nedre enden av en doseresponskurve. En ekstra utvidelsesfase er igangsatt for å utforske tre høyere doser 2,5, 5 og 10 ug. Koblingen mellom menneskelig immunrespons på vaksinen og prekliniske modeller antyder at nivået av saRNA-ekspresjon hos mennesker er mindre effektivt enn i små dyremodeller. Aktuelle data indikerer at 5 ug dose administrert ved 0 og 4 uker induserer en akseptabel immunrespons hos de fleste (83 %) individer 4 uker etter 2. vaksinasjon.

Etterforskerne har forbedret dette første designet (COVAC1) med den modifiserte vektoren, LNP-nCOV saRNA-02, som skal undersøkes i denne kliniske studien.

Denne studien (COVAC Uganda) vil evaluere en innovativ saRNA-vaksine (LNP-nCOV saRNA-02) designet for å øke vaksinestyrken ved å skjerme saRNA fra cellulære proteiner som er kjent for å redusere saRNA-ekspresjon. Etterforskerne forventer at sikkerhetsprofilen til den modifiserte vaksinen vil være svært lik den første generasjons vaksinen som allerede gjennomgår menneskelige forsøk. COVAC Uganda vil bruke de samme vurderingskriteriene som COVAC1-studien designet for å se hvor godt immunsystemet har blitt aktivert ved bruk av ulike dosenivåer av den modifiserte vaksinen. COVAC Uganda vil også registrere SARS-CoV-2 seropositive individer for å evaluere immunresponsen basert på serologisk historie. Seronegative og seropositive deltakere i alderen 18-45 år vil få én dose på 5,0 ug ved 0 uker og 4 uker. Seronegativ er definert som IgG ≤ 10 AU mL-1 eller IgM ≤ 10 AU mL-1, og seropositiv er definert som IgG ≥ 10 AU mL-1 eller IgM ≥ 10 AU mL-1. Vaksinen gis ved injeksjon i muskelen i overarmen. Det er sannsynligvis milde bivirkninger nær injeksjonsstedet. Som observert i COVAC1, kan det også være mer generelle bivirkninger som hodepine, temperatur og frysninger. Deltakerne vil bli bedt om å registrere eventuelle symptomer i en vaksinedagbok. For å se hvor godt immunforsvaret reagerer, må deltakerne gi blodprøver flere ganger i løpet av de første 6 ukene; deretter månedlig i noen måneder; deretter ved 6 måneder.

Etterforskerne spår at den modifiserte vaksinen vil indusere høyere nivåer av nøytraliserende antistoffer enn den første generasjons saRNA-vaksine. Men hvis noen av dosene ikke induserer en adekvat immunrespons, er det ingen kjent grunn til at deltakere som fikk disse dosene ikke kunne tilbys en ytterligere boosterimmunisering med LNP-nCOV saRNA-02 i en dose som har vist seg å være sikker. Det er heller ingen kjent grunn til at deltakere i COVAC Uganda ikke kunne immuniseres med andre godkjente SARS-CoV-2-vaksiner, inkludert vektor- eller adjuvans-vaksiner, dersom de skulle vise seg å være trygge og effektive.

Studiebegrunnelse Denne SARS-CoV-2-pandemien har infisert over 106 millioner mennesker og drept over 2,3 millioner mennesker. Som et nytt zoonotisk virus er det ingen flokkimmunitet, og de eneste allment tilgjengelige intervensjonene til dags dato er sosial distansering for å redusere presset på intensivsenger og helsesystemer, men dette er ikke bærekraftig av økonomiske årsaker. Kliniske studier av antivirale midler og andre medikamentelle terapier pågår, men intervensjonen som mest sannsynlig vil dempe den langsiktige medisinske, sosiale og økonomiske effekten av pandemien er fortsatt immunisering for hele befolkningen.

Til tross for vellykket utrulling av godkjente covid-19-vaksiner, trengs det betydelig flere kandidater for å levere 4,265 milliarder doser til verdens helsearbeidere, voksne over 65 år og personer med høyere risiko (med tilleggssykdommer som diabetes, hjerte- og karsykdommer, kreft). , fedme eller kronisk luftveissykdom), enn si doser for yngre eller sunnere kohorter.

Nyere bevis tyder på at immunresponser mot messenger-RNA-vaksiner er forbedret for individer som tidligere er infisert av SARS-CoV-2. Denne studien undersøker rollen til serokonversjon på virkningen av en selvforsterkende RNA-vaksinekandidat, og den vil informere om mulig bruk av LNP-nCOV saRNA-02 som en COVID-19 boosterkandidat for tidligere infiserte individer.

Prekliniske data tyder på at LNP-nCOV saRNA-02-vaksinen som koder for en prefusjonsstabilisert versjon av S-glykoproteinet vil fremkalle nøytraliserende antistoffer hos en høyere andel individer enn naturlig infeksjon (<50 %), og at LNP-nCOV saRNA -02-vaksine kan gi økt immunogenisitet og/eller dosereduksjon i forhold til førstegenerasjonskonstruksjonen så vel som for seropositive individer.

Studiedesign Dette er en fase I klinisk studie som vil bygge på klinisk erfaring med bruk av LNP nCoV saRNA-vaksinen som for tiden er under evaluering i COVAC1 i Storbritannia. Forsøket vil bli utført på 18-45 åringer i et enkelt senter overvåket av sjefen/hovedetterforskeren, ved å fordele 42 deltakere i to grupper, basert på serokonversjonsstatus.

Subjektpopulasjon Studien vil bli utført på friske unge voksne ettersom disse individene genererer de mest robuste responsene (18-45 år). Både mannlige og kvinnelige deltakere vil bli inkludert, og prøvestedet vil forsøke å holde en lik andel, selv om prioriteringen vil være å sikre rettidig opptjening til prøven.

Dosering og beundring

Deltakerne vil hver motta én IM-dose på 5 ug LNP-nCOV saRNA-02, inn i deltamuskelen ved uke 0 og uke 4 som angitt i tabellen nedenfor:

Studiekomponent Serologisk status Vei Dose Vaksinasjon 1 Vaksinasjon 2 Serologisk gruppe SARS-CoV-2 negative antistoffer IM 5,0 ug LNP-CoV mod-saRNA-02 Uke 0

Besøk 2 uke 4

Besøk 5 SARS-CoV-2 positive antistoffer IM 5,0 ug LNP-CoV mod-saRNA-02 Uke 0

Besøk 2 uke 4

Besøk 5

Sikkerhetsevalueringer Vaksiner er assosiert med en rekke velkarakteriserte lokale, systemiske og laboratoriereaksjoner referert til som oppfordrede uønskede hendelser. Disse uønskede hendelsene vil bli målrettet samlet inn.

Lokale og systemiske vurderinger vil finne sted på dagen for hver injeksjon før injeksjonen, og 60 minutter etter injeksjonen. Deltakerne bør forbli på klinikken i minst én time etter hver injeksjon.

Deltakerne vil bli utstyrt med vaksinedagbokkort for å hjelpe innsamling og gradering av uønskede hendelser som starter innen 7 dager etter injeksjonen. Studiepersonell vil gå gjennom listen over oppfordrede uønskede hendelser i et strukturert intervju og registrere disse sammen med karakter på passende eCRF i REDCap-databasen. Hvis noen av hendelsene rapportert ved et av telefonbesøkene er moderat alvorlige (grad 2) eller verre, vil deltakerne bli invitert til klinikken for gjennomgang.

Blod (~10 ml) for rutinemessige sikkerhetsparametere vil bli samlet inn ved alle studiebesøk. Hvis total bilirubin er forhøyet, vil studiepersonell be om et resultat for konjugert bilirubin for å gradere abnormiteten og bestemme eventuelle tiltak som skal iverksettes med hensyn til videre undersøkelse og avbrudd i vaksineplanen.

Vitale tegn (BP, HR, oksygenmetning og oral temperatur) vil bli målt ved hvert studiebesøk.

Fysiske undersøkelser av injeksjonsstedet, og andre kroppssystemer hvis indisert, vil bli utført på dagen for hver vaksinasjon og 1 uke etter. Symptomrettede fysiske undersøkelser vil bli utført ved alle andre oppfølgingsbesøk.