비소세포폐암에서 Tyrosine Kinase 억제제 Osimertinib에 대한 내성과 약동학 (RESISTYR)

오시머티닙은 EGF-R(표피 성장 인자 수용체)을 표적으로 하는 티로신 키나제(TKI) 억제제로, EGF-R에 발암성 약물 중독이 있는 비소세포폐암(NSCLC) 환자 관리에 사용됩니다. FLAURA 연구 결과는 이전 세대의 TKI(erlotinib, gefitinib)에 비해 전체 생존 기간이 몇 개월 증가한 것으로 관찰되었기 때문에 이 3세대 TKI를 1차 TKI 선택으로 정당화합니다. 그러나 오시머티닙에 대한 반응은 이질적이며 일부 환자는 반응이 좋지 않습니다. 또한, ITK에 대한 초기 반응이 관찰되더라도 질병의 자연 경과는 불가피하게 내성 돌연변이의 출현과 몇 개월의 치료 후 오시머티닙의 효능 상실로 이어집니다.

저항의 발생은 치료 실패로 이어지기 때문에 주요 문제입니다. 따라서 이러한 저항성 돌연변이의 출현 및/또는 반응을 예측하는 바이오마커를 식별하는 것은 연구 과제입니다. 실제로 위험 요인 분자 저항을 아는 것은 치료를 최적화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

질병을 모니터링하는 첫 번째 접근 방식은 환자의 혈액(ctDNA)에서 잔여 질병 순환 종양 DNA를 측정하는 것입니다. 이러한 최소 침습 "액체 생검"은 조직 생검과 달리 반복적으로 수행할 수 있습니다. 여러 장점이 있는 동적 바이오마커입니다. 한편으로는 치료 중 잔여 질환을 모니터링하기 위한 바이오마커가 될 것입니다. 치료 중인 ctDNA 농도와 동역학도 임상 결과와 관련이 있습니다. 따라서 기준선 ctDNA 농도가 낮거나 치료 시작 시 ctDNA 농도가 급격히 감소한 환자의 1세대 분자에서 더 나은 전체 생존율이 관찰되었습니다. 한편, ctDNA 분석을 통해 치료 중에 나타나는 후천성 내성 돌연변이의 특성을 규명할 수 있습니다.

또한 TKI는 치료 약물 모니터링(TDM)을 위한 좋은 후보입니다. TDM의 목적은 혈장 농도를 측정하여 노출을 평가하는 것입니다. TKI는 개인간 약동학(PK) 가변성을 특징으로 합니다. 실제로 투여 경로(per os)와 대사(CYP450 효소의 기질)를 고려하면 혈장 노출은 환자마다 다릅니다. 따라서 동일한 용량에서 흡수 및 대사 능력에 따라 환자는 동일한 혈장 농도에 노출될 가능성이 없습니다. 이 PK 변동성은 50~60%의 개인 간 혈장 노출 변동 계수가 보고되었기 때문에 오시머티닙에서도 관찰됩니다.

농도-효과 관계의 가설에서 오시머티닙에 대한 노출 부족(불충분한 혈장 농도)은 분자 저항의 출현을 선호하여 최적이 아닌 반응으로 이어질 수 있습니다. 항감염제에 대한 내성 기전과 유사하게 TKI의 전신 농도는 내성 클론의 선택을 방지하기 위해 종양에서 효과적인 농도에 도달하기 위해 치료 전반에 걸쳐 특정 값 이상으로 유지되어야 할 수 있습니다. TKI로 치료를 최적화하기 위한 이 접근법의 가치는 이 치료 등급에 대해 나타났습니다. 이 기계론적 가설은 여러 TKI를 제안했습니다.

또한 다사티닙, 에를로티닙에 대한 여러 파일럿 연구에서 TKI의 약동학과 내성 발달 사이의 연관성이 보고되었습니다.

또한 TKI 농도와 ctDNA 농도 사이의 연관성은 Garlan et al. vemurafenib으로 흑색종 치료를 받은 11명의 환자에서.

따라서 NSCLC에서 오시머티닙의 혈장 농도와 치료 효능 사이의 관계를 연구하는 것이 적절하고 혁신적으로 보입니다. 또한, 오시머티닙 혈장 노출이 항-EGF 치료에 대한 내성 출현의 위험 인자가 될 수 있는지 여부를 평가하기 위해 오시머티닙의 혈장 농도와 ctDNA 사이의 상관관계를 조사하는 것이 적절할 것입니다. 이 두 가지 최소 침습 바이오마커는 개인화된 의학 접근 방식에서 치료 반응의 동적 모니터링에 통합될 수 있습니다.

예상 결과, 관점 이것은 관찰 연구이기 때문에 NSCLC 환자의 일반적인 추적 조사와 비교하여 침습적 절차를 추가할 필요가 없으며 이익/위험 균형이 참가자에게 유리합니다.

약리학적(및 종양유전학적) 접근법에 의한 치료적 후속 조치의 관심이 입증되면 임상의는 최소 침습적, 종적 및 후속 바이오마커를 처분할 수 있으므로 예상되는 이점은 집단적입니다. osimertinib은 가능한 한 오랫동안 효과를 유지합니다. 종양의 약동학 프로파일과 분자 프로파일을 고려하여 각 환자의 용량을 개별화할 수 있어야 합니다. "2차원"의 이 개인 맞춤형 의약품은 종양 진행을 지연시키는 데 도움이 되며 TKI의 효과를 최적화하여 귀중한 치료 라인을 보존할 것입니다.

이 연구 결과의 영향은 약물 반응의 선제적 및 예측적 바이오마커를 식별하고 오시머티닙 내성의 위험 요인에 관한 기계론적 지식을 높이는 것이 목적이기 때문에 중요합니다. 마지막으로, 이 번역 연구 연구에서 평가된 가설이 검증되면 TKI(및 ctDNA 분석)의 치료 약물 모니터링은 대부분의 병원 센터의 실험실에서 기술 도구를 이미 사용할 수 있으므로 임상 실습에 즉시 적용할 수 있습니다.