Resistenz gegen den Tyrosinkinase-Inhibitor Osimertinib und Pharmakokinetik bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (RESISTYR)

Osimertinib ist ein Tyrosinkinase (TKI)-Inhibitor, der auf EGF-R (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) abzielt und zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit onkogener Arzneimittelabhängigkeit von EGF-R eingesetzt wird. Die Ergebnisse der FLAURA-Studie rechtfertigen diesen TKI der 3. Generation als Erstlinien-TKI der Wahl, da im Vergleich zu TKIs früherer Generationen (Erlotinib, Gefitinib) eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um mehrere Monate beobachtet werden konnte. Das Ansprechen auf Osimertinib ist jedoch heterogen und einige Patienten sprechen schlecht an. Darüber hinaus führt der natürliche Krankheitsverlauf, selbst wenn ein anfängliches Ansprechen auf ITK beobachtet wird, unvermeidlich zum Auftreten von Resistenzmutationen und zum Verlust der Wirksamkeit von Osimertinib nach einigen Behandlungsmonaten.

Das Auftreten von Resistenzen ist ein großes Problem, da sie zum Therapieversagen führen. Die Identifizierung von Biomarkern, die das Ansprechen und/oder das Auftreten dieser Resistenzmutationen vorhersagen, ist daher eine Herausforderung für die Forschung. In der Tat könnte die Kenntnis der molekularen Resistenz von Risikofaktoren helfen, die Behandlung zu optimieren.

Ein erster Ansatz zur Überwachung der Krankheit ist die Messung von verbleibender krankheitszirkulierender Tumor-DNA im Blut von Patienten (ctDNA). Diese minimal-invasiven „Flüssigbiopsien“ können im Gegensatz zu Gewebebiopsien iterativ durchgeführt werden. Es ist ein dynamischer Biomarker mit mehreren Vorteilen. Einerseits wäre es ein Biomarker zur Überwachung von Resterkrankungen während der Behandlung. Die ctDNA-Konzentration und ihre Kinetik unter der Behandlung wurden ebenfalls mit dem klinischen Ergebnis in Verbindung gebracht. Somit wurde bei Patienten mit niedrigen ctDNA-Ausgangskonzentrationen oder einem schnellen Abfall der ctDNA-Konzentration zu Beginn der Behandlung ein besseres Gesamtüberleben mit den Molekülen der ersten Generation beobachtet. Andererseits ermöglicht die Analyse von ctDNA, die Art der während der Behandlung auftretenden erworbenen Resistenzmutationen zu charakterisieren.

Darüber hinaus sind TKI gute Kandidaten für das therapeutische Arzneimittelmonitoring (TDM). Das Ziel von TDM ist die Beurteilung der Exposition durch Messung der Plasmakonzentration. TKIs sind durch interindividuelle pharmakokinetische (PK) Variabilität gekennzeichnet. Tatsächlich ist die Plasmaexposition unter Berücksichtigung ihres Verabreichungswegs (per os) und ihres Metabolismus (Substrat für CYP450-Enzyme) von Patient zu Patient unterschiedlich. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Patienten bei gleicher Dosierung, abhängig von Resorption und Stoffwechselkapazität, denselben Plasmakonzentrationen ausgesetzt sind. Diese PK-Variabilität wird auch für Osimertinib beobachtet, da interindividuelle Variationskoeffizienten der Plasmaexposition von 50 bis 60 % berichtet wurden.

In der Hypothese einer Konzentrations-Wirkungs-Beziehung könnte eine Unterexposition (eine unzureichende Plasmakonzentration) gegenüber Osimertinib zu einem suboptimalen Ansprechen führen, indem das Auftreten einer molekularen Resistenz begünstigt wird. In Analogie zu den Mechanismen der Resistenz gegen Antiinfektiva muss die systemische Konzentration von TKI möglicherweise während der gesamten Behandlung über einem bestimmten Wert gehalten werden, um eine wirksame Konzentration im Tumor zu erreichen, um die Selektion resistenter Klone zu verhindern. Der Wert dieses Ansatzes zur Optimierung der Behandlung mit TKI hat sich für diese Therapieklasse gezeigt. Diese mechanistische Hypothese wurde von mehreren TKI vorgeschlagen.

Darüber hinaus wurde in mehreren Pilotstudien für Dasatinib und Erlotinib über den Zusammenhang zwischen der Pharmakokinetik von TKI und der Entwicklung von Resistenzen berichtet.

Darüber hinaus wurde in einer Pilotstudie von Garlan et al. ein Zusammenhang zwischen der TKI-Konzentration und der ctDNA-Konzentration nachgewiesen. bei 11 Patienten, die wegen eines Melanoms mit Vemurafenib behandelt wurden.

Bei NSCLC erscheint es daher relevant und innovativ, die Beziehung zwischen der Plasmakonzentration von Osimertinib und der Wirksamkeit der Behandlung zu untersuchen. Darüber hinaus wäre es relevant, die Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Osimertinib und ctDNA zu untersuchen, um zu beurteilen, ob die Plasmaexposition von Osimertinib ein Risikofaktor für das Auftreten einer Resistenz gegen eine Anti-EGF-Behandlung sein könnte. Diese beiden minimal-invasiven Biomarker könnten in einem Ansatz der personalisierten Medizin in ein dynamisches Monitoring des Therapieansprechens integriert werden.

Erwartete Ergebnisse, Perspektiven Da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, ist kein zusätzlicher invasiver Eingriff im Vergleich zur üblichen Nachsorge von Patienten mit NSCLC erforderlich, das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist für die Teilnehmer günstig.

Der erwartete Nutzen ist kollektiv, denn wenn das Interesse an einer therapeutischen Nachsorge durch pharmakologischen (und onkogenetischen) Ansatz nachgewiesen wird, stehen den Klinikern minimalinvasive Längsschnitt- und Nachsorge-Biomarker zur Verfügung, die es ermöglichen, das Auftreten von Resistenzen zu verhindern Osimertinib, um seine Wirksamkeit so lange wie möglich aufrechtzuerhalten. Es sollte es ermöglichen, die Dosierungen für jeden Patienten unter Berücksichtigung seines pharmakokinetischen Profils und des molekularen Profils des Tumors individuell anzupassen. Diese personalisierte Medizin in „2 Dimensionen“ würde helfen, das Fortschreiten des Tumors zu verzögern und eine wertvolle Behandlungslinie mit TKI erhalten, indem sie ihre Wirksamkeit optimiert.

Die Auswirkungen der Ergebnisse dieser Studie sind wichtig, da die Ziele darin bestehen, präventive und prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Arzneimittel zu identifizieren und das mechanistische Wissen über den Risikofaktor der Resistenz gegen Osimertinib zu erweitern. Wenn schließlich die in dieser translationalen Forschungsstudie evaluierten Hypothesen bestätigt werden, wäre das therapeutische Arzneimittelmonitoring von TKI (und ctDNA-Analyse) sofort in der klinischen Praxis anwendbar, da die technischen Werkzeuge bereits in den Labors der meisten Krankenhauszentren verfügbar sind.