Résistance à l'inhibiteur de la tyrosine kinase Osimertinib et pharmacocinétique dans le cancer du poumon non à petites cellules (RESISTYR)

L'osimertinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ciblant l'EGF-R (récepteur du facteur de croissance épidermique) et utilisé dans la prise en charge des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) présentant une dépendance oncogène à l'EGF-R. Les résultats de l'étude FLAURA justifient cet ITK de 3ème génération comme ITK de première ligne de choix puisqu'une augmentation de la survie globale de plusieurs mois a été observée par rapport aux ITK des générations précédentes (erlotinib, gefitinib). Cependant, la réponse à l'osimertinib est hétérogène et certains patients sont de mauvais répondeurs. De plus, même lorsqu'une réponse initiale à l'ITK est observée, l'histoire naturelle de la maladie conduit inévitablement à l'apparition de mutations de résistance et à la perte d'efficacité de l'osimertinib après quelques mois de traitement.

La survenue de résistances est un problème majeur puisqu'elles conduisent à l'échec du traitement. Identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse et/ou de l'émergence de ces mutations de résistance est donc un enjeu de recherche. En effet, connaître les facteurs de risque de la résistance moléculaire pourrait aider à optimiser le traitement.

Une première approche pour surveiller la maladie est la mesure de l'ADN tumoral résiduel de la maladie circulant dans le sang des patients (ctDNA). Ces "biopsies liquides" peu invasives peuvent être réalisées de manière itérative, contrairement aux biopsies tissulaires. C'est un biomarqueur dynamique avec plusieurs avantages. D'une part, il s'agirait d'un biomarqueur pour le suivi de la maladie résiduelle pendant le traitement. La concentration d'ADNct et sa cinétique sous traitement ont également été associées au résultat clinique. Une meilleure survie globale a ainsi été observée avec les molécules de première génération chez des patients présentant une faible concentration initiale en ctDNA ou une diminution rapide de la concentration en ctDNA en début de traitement. En revanche, l'analyse du ctDNA permet de caractériser la nature des mutations de résistance acquises apparaissant au cours du traitement.

De plus, les TKI sont de bons candidats pour le suivi thérapeutique des médicaments (TDM). L'objectif du TDM est d'évaluer l'exposition en mesurant la concentration plasmatique. Les ITK sont caractérisés par une variabilité pharmacocinétique (PK) interindividuelle. En effet, compte tenu de leur voie d'administration (per os) et de leur métabolisme (substrat des enzymes CYP450), l'exposition plasmatique est variable d'un patient à l'autre. Ainsi, à la même posologie, en fonction de l'absorption et de la capacité métabolique, les patients ne sont pas susceptibles d'être exposés aux mêmes concentrations plasmatiques. Cette variabilité PK est également observée pour l'osimertinib puisque des coefficients de variation interindividuels de l'exposition plasmatique de 50 à 60 % ont été rapportés.

Dans l'hypothèse d'une relation concentration-effet, une sous-exposition (une concentration plasmatique insuffisante) à l'osimertinib pourrait conduire à une réponse sous-optimale en favorisant l'apparition de résistances moléculaires. Par analogie avec les mécanismes de résistance aux anti-infectieux, la concentration systémique en ITK peut devoir être maintenue au-dessus d'une certaine valeur tout au long du traitement pour atteindre une concentration efficace dans la tumeur, afin d'empêcher la sélection de clones résistants. L'intérêt de cette approche pour optimiser le traitement par ITK a été démontré pour cette classe thérapeutique. Cette hypothèse mécaniste a été suggérée par plusieurs ITK.

De plus, l'association entre la pharmacocinétique des ITK et le développement de la résistance a été rapportée dans plusieurs études pilotes pour dasatinib, erlotinib.

De plus, un lien entre la concentration de TKI et la concentration de ctDNA a été démontré dans une étude pilote par Garlan et al. chez 11 patients traités pour un mélanome par vémurafénib.

Dans le NSCLC, il apparaît donc pertinent et innovant d'étudier la relation entre la concentration plasmatique d'osimertinib et l'efficacité du traitement. De plus, il serait pertinent d'étudier la corrélation entre la concentration plasmatique d'osimertinib et le ctDNA afin d'évaluer si l'exposition plasmatique à l'osimertinib pourrait être un facteur de risque d'apparition de résistance au traitement anti-EGF. Ces deux biomarqueurs mini-invasifs pourraient être intégrés dans un suivi dynamique de la réponse au traitement dans une approche de médecine personnalisée.

Résultats attendus, perspectives S'agissant d'une étude observationnelle, il n'est pas nécessaire d'ajouter une procédure invasive par rapport au suivi habituel des patients atteints de CBNPC, la balance bénéfice/risque est favorable pour les participants.

Le bénéfice attendu est collectif puisque si l'intérêt d'un suivi thérapeutique par approche pharmacologique (et oncogénétique) est démontré, les cliniciens disposeront de biomarqueurs peu invasifs, longitudinaux et de suivi, permettant de prévenir l'émergence de résistances à osimertinib pour maintenir son efficacité le plus longtemps possible. Elle doit permettre d'individualiser les posologies pour chaque patient, en tenant compte de son profil pharmacocinétique et du profil moléculaire de la tumeur. Cette médecine personnalisée en « 2 dimensions » permettrait de retarder la progression tumorale et préserverait une précieuse ligne de traitement par ITK en optimisant son efficacité.

L'impact des résultats de cette étude est important puisque les objectifs sont d'identifier des biomarqueurs préventifs et prédictifs de la réponse aux médicaments et d'accroître les connaissances mécanistes concernant le facteur de risque de résistance à l'osimertinib. Enfin, si les hypothèses évaluées dans cette étude de recherche translationnelle sont vérifiées, le suivi thérapeutique médicamenteux des ITK (et analyse ctDNA) serait immédiatement applicable en pratique clinique puisque les outils techniques sont déjà disponibles dans les laboratoires de la plupart des centres hospitaliers.