非小细胞肺癌对酪氨酸激酶抑制剂 Osimertinib 的耐药性和药代动力学 (RESISTYR)

Osimertinib 是一种靶向 EGF-R（表皮生长因子受体）的酪氨酸激酶 (TKI) 抑制剂，用于治疗对 EGF-R 致癌药物成瘾的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。 FLAURA 研究的结果证明了第三代 TKI 作为一线 TKI 的选择，因为与前几代 TKI（厄洛替尼、吉非替尼）相比，已经观察到几个月的总生存期增加。 然而，对奥希替尼的反应存在异质性，一些患者反应不佳。 此外，即使观察到对 ITK 的初始反应，疾病的自然病程也不可避免地导致耐药突变的出现和奥希替尼治疗几个月后的疗效丧失。

耐药性的出现是一个主要问题，因为它们会导致治疗失败。 因此，识别可预测这些耐药性突变的反应和/或出现的生物标志物是一项研究挑战。 事实上，了解分子耐药性的风险因素可能有助于优化治疗。

监测疾病的第一种方法是测量患者血液中残留的疾病循环肿瘤 DNA (ctDNA)。 与组织活检不同，这些微创“液体活检”可以反复进行。 它是一种具有多种优势的动态生物标志物。 一方面，它将成为监测治疗期间残留疾病的生物标志物。 ctDNA 浓度及其治疗下的动力学也与临床结果相关。 因此，在基线 ctDNA 浓度低或治疗开始时 ctDNA 浓度快速下降的患者中，第一代分子观察到更好的总生存期。 另一方面，对 ctDNA 的分析可以表征治疗期间出现的获得性耐药突变的性质。

此外，TKI 是治疗药物监测 (TDM) 的良好候选者。 TDM 的目的是通过测量血浆浓度来评估暴露情况。 TKI 的特点是个体间的药代动力学 (PK) 变异性。 事实上，考虑到它们的给药途径（口服）和它们的代谢（CYP450 酶的底物），血浆暴露因患者而异。 因此，在相同的剂量下，根据吸收和代谢能力，患者不太可能暴露于相同的血浆浓度。 奥希替尼也观察到这种 PK 变异性，因为据报道血浆暴露的个体间变异系数为 50% 至 60%。

在浓度效应关系的假设中，对奥希替尼的暴露不足（血浆浓度不足）可能会通过促进分子耐药性的出现而导致次优反应。 类比抗感染药的耐药机制，TKI的全身浓度可能必须在整个治疗过程中保持在一定值以上，才能在肿瘤中达到有效浓度，以防止耐药克隆的选择。 这种用于优化 TKI 治疗的方法的价值已在此类治疗中得到证明。 这种机制假设已被建议用于多种 TKI。

此外，在达沙替尼、厄洛替尼的几项初步研究中，已经报道了 TKI 的药代动力学与耐药性发展之间的关联。

此外，在 Garlan 等人的初步研究中证明了 TKI 浓度和 ctDNA 浓度之间的联系。在 11 名接受 vemurafenib 治疗的黑色素瘤患者中。

因此，在 NSCLC 中，研究奥希替尼的血浆浓度与治疗功效之间的关系似乎具有相关性和创新性。 此外，研究奥希替尼血浆浓度与 ctDNA 之间的相关性，以评估奥希替尼血浆暴露是否可能是抗 EGF 治疗耐药性出现的危险因素。 这两种微创生物标志物可以整合到个性化医学方法中对治疗反应的动态监测中。

预期结果，观点 由于这是一项观察性研究，与 NSCLC 患者的常规随访相比，无需增加侵入性手术，利益/风险平衡对参与者有利。

预期的好处是集体的，因为如果证明了通过药理学（和致癌）方法进行治疗性随访的兴趣，临床医生将可以使用微创、纵向和随访生物标志物，从而防止出现耐药性osimertinib 以尽可能长时间地保持其有效性。 它应该允许个体化每个患者的剂量，同时考虑到他们的药代动力学特征和肿瘤的分子特征。 这种“二维”个性化药物将有助于延缓肿瘤进展，并通过优化其有效性来保留 TKI 的宝贵治疗线。

这项研究结果的影响很重要，因为其目的是确定药物反应的先发制人和预测性生物标志物，并增加关于奥希替尼耐药风险因素的机制知识。 最后，如果在这项转化研究中评估的假设得到验证，TKI 的治疗药物监测（和 ctDNA 分析）将立即应用于临床实践，因为大多数医院中心的实验室已经提供了技术工具。