Az osimertinib tirozin-kináz-gátlóval szembeni rezisztencia és farmakokinetikája a nem kissejtes tüdőrákban (RESISTYR)

Az osimertinib egy tirozin-kináz (TKI) gátló, amely az EGF-R-t (epidermális növekedési faktor receptort) célozza meg, és olyan nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek kezelésére használják, akik az EGF-R-től onkogén kábítószer-függőségben szenvednek. A FLAURA vizsgálat eredményei ezt a 3. generációs TKI-t igazolják, mint az első vonalbeli TKI-t, mivel a teljes túlélés több hónapos növekedését figyelték meg a korábbi generációk TKI-ihez (erlotinib, gefitinib) képest. Az osimertinibre adott válasz azonban heterogén, és néhány beteg rosszul reagál. Ezen túlmenően, még akkor is, ha az ITK-ra adott kezdeti válasz észlelhető, a betegség természetes története néhány hónapos kezelés után elkerülhetetlenül rezisztenciamutációk megjelenéséhez és az osimertinib hatékonyságának elvesztéséhez vezet.

A rezisztenciák kialakulása komoly probléma, mivel a kezelés sikertelenségéhez vezet. A válaszreakciót és/vagy a rezisztencia mutációinak kialakulását előrejelző biomarkerek azonosítása ezért kutatási kihívás. Valójában a molekuláris rezisztencia kockázati tényezőinek ismerete segíthet optimalizálni a kezelést.

A betegség monitorozásának első megközelítése a betegek vérében keringő tumor-DNS (ctDNS) visszamaradó betegségének mérése. Ezek a minimálisan invazív "folyékony biopsziák" iteratív módon is elvégezhetők, ellentétben a szöveti biopsziákkal. Ez egy dinamikus biomarker, számos előnnyel. Egyrészt biomarker lenne a kezelés alatti maradványbetegség monitorozására. A kezelés alatt álló ctDNS-koncentráció és kinetikája szintén összefüggésbe hozható a klinikai eredménnyel. Így jobb általános túlélést figyeltek meg az első generációs molekuláknál azoknál a betegeknél, akiknél alacsony a kiindulási ctDNS-koncentráció, vagy a ctDNS-koncentráció gyorsan csökkent a kezelés kezdetén. Másrészt a ctDNS elemzése lehetővé teszi a kezelés során megjelenő szerzett rezisztencia mutációk jellegének jellemzését.

Ezen túlmenően, a TKI jó jelöltek a terápiás gyógyszermonitorozáshoz (TDM). A TDM célja az expozíció értékelése a plazmakoncentráció mérésével. A TKI-ket az interindividuális farmakokinetikai (PK) variabilitás jellemzi. Valójában, figyelembe véve a beadási módot (per os) és metabolizmusukat (a CYP450 enzimek szubsztrátja), a plazmaexpozíció betegenként változó. Így a felszívódástól és a metabolikus kapacitástól függően azonos dózis mellett a betegek valószínűleg nem lesznek kitéve azonos plazmakoncentrációknak. Ezt a farmakokinetikai variabilitást az osimertinib esetében is megfigyelték, mivel a plazmaexpozíció 50-60%-os interindividuális variációs együtthatójáról számoltak be.

A koncentráció-hatás összefüggés hipotézisében az osimertinib alulexpozíciója (elégtelen plazmakoncentráció) szuboptimális válaszhoz vezethet, mivel elősegíti a molekuláris rezisztencia megjelenését. A fertőzésellenes szerekkel szembeni rezisztencia mechanizmusaihoz hasonlóan előfordulhat, hogy a TKI szisztémás koncentrációját egy bizonyos érték felett kell tartani a kezelés során, hogy a tumorban hatékony koncentrációt érjünk el, hogy megakadályozzuk a rezisztens klónok szelekcióját. Ennek a megközelítésnek az értékét a TKI-kezelés optimalizálására ebben a terápiás osztályban kimutatták. Ezt a mechanikus hipotézist számos TKI-t javasoltak.

Ezenkívül a TKI-k farmakokinetikája és a rezisztencia kialakulása közötti összefüggést számos, a dasatinib, erlotinib kísérleti tanulmányban beszámolták.

Továbbá a TKI-koncentráció és a ctDNS-koncentráció közötti kapcsolatot igazolták Garlan és munkatársai kísérleti tanulmányában. 11, melanoma miatt vemurafenibbel kezelt betegben.

Az NSCLC-ben ezért relevánsnak és innovatívnak tűnik az osimertinib plazmakoncentrációja és a kezelés hatékonysága közötti kapcsolat vizsgálata. Ezenkívül fontos lenne megvizsgálni az osimertinib plazmakoncentrációja és a ctDNS közötti összefüggést annak felmérése érdekében, hogy az osimertinib plazmaexpozíciója kockázati tényező lehet-e az anti-EGF-kezeléssel szembeni rezisztencia kialakulásában. Ez a két minimálisan invazív biomarker integrálható a kezelési válasz dinamikus monitorozásába egy személyre szabott orvosi megközelítésben.

Várható eredmények, perspektívák Mivel ez egy megfigyeléses vizsgálat, nincs szükség invazív eljárásra az NSCLC-s betegek szokásos követéséhez képest, az előny/kockázat arány kedvező a résztvevők számára.

A várt haszon kollektív, hiszen ha bebizonyosodik a farmakológiai (és onkogenetikai) megközelítéssel történő terápiás követés érdeke, a klinikusok rendelkezésére állnak minimálisan invazív, longitudinális és követési biomarkerek, amelyek lehetővé teszik a rezisztencia kialakulásának megelőzését osimertinibet, hogy a lehető legtovább fenntartsa hatékonyságát. Lehetővé kell tennie az egyes betegek adagjainak egyénre szabását, figyelembe véve azok farmakokinetikai profilját és a daganat molekuláris profilját. Ez a személyre szabott, „2 dimenziós” gyógyszer segítene késleltetni a daganat progresszióját, és megőrizné a TKI értékes kezelési vonalát azáltal, hogy optimalizálja annak hatékonyságát.

A tanulmány eredményeinek hatása azért fontos, mert a cél a gyógyszerre adott válasz preemptív és prediktív biomarkereinek azonosítása, valamint az osimertinib-rezisztencia kockázati tényezőire vonatkozó mechanikai ismeretek bővítése. Végül, ha a transzlációs kutatási tanulmányban értékelt hipotézisek beigazolódnak, a TKI terápiás gyógyszermonitorozása (és a ctDNS analízise) azonnal alkalmazható lenne a klinikai gyakorlatban, mivel a technikai eszközök már a legtöbb kórházi központ laboratóriumában rendelkezésre állnak.