Resistenza all'inibitore della tirosin-chinasi Osimertinib e farmacocinetica nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (RESISTYR)

Osimertinib è un inibitore della tirosina chinasi (TKI) che prende di mira l'EGF-R (recettore del fattore di crescita epidermico) e viene utilizzato nella gestione di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con tossicodipendenza oncogena da EGF-R. I risultati dello studio FLAURA giustificano questo TKI di 3a generazione come TKI di prima linea di scelta poiché è stato osservato un aumento della sopravvivenza globale di diversi mesi rispetto ai TKI delle generazioni precedenti (erlotinib, gefitinib). Tuttavia, la risposta a osimertinib è eterogenea e alcuni pazienti hanno una scarsa risposta. Inoltre, anche quando si osserva una risposta iniziale all'ITK, la storia naturale della malattia porta inevitabilmente alla comparsa di mutazioni di resistenza e alla perdita di efficacia di osimertinib dopo pochi mesi di trattamento.

Il verificarsi di resistenze è un grosso problema poiché portano al fallimento del trattamento. L'identificazione di biomarcatori predittivi della risposta e/o dell'emergenza di queste mutazioni di resistenza è quindi una sfida di ricerca. Infatti, conoscere i fattori di rischio di resistenza molecolare potrebbe aiutare a ottimizzare il trattamento.

Un primo approccio per monitorare la malattia è la misurazione del residuo di DNA tumorale circolante della malattia nel sangue dei pazienti (ctDNA). Queste "biopsie liquide" minimamente invasive possono essere eseguite in modo iterativo, a differenza delle biopsie tissutali. È un biomarcatore dinamico con diversi vantaggi. Da un lato, sarebbe un biomarcatore per monitorare la malattia residua durante il trattamento. Anche la concentrazione di ctDNA e la sua cinetica durante il trattamento sono state associate all'esito clinico. È stata quindi osservata una migliore sopravvivenza globale con le molecole di prima generazione in pazienti con una bassa concentrazione di ctDNA al basale o una rapida diminuzione della concentrazione di ctDNA all'inizio del trattamento. D'altra parte, l'analisi del ctDNA permette di caratterizzare la natura delle mutazioni di resistenza acquisite che compaiono durante il trattamento.

Inoltre, i TKI sono buoni candidati per il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM). L'obiettivo del TDM è valutare l'esposizione misurando la concentrazione plasmatica. I TKI sono caratterizzati da variabilità farmacocinetica (PK) interindividuale. Infatti, tenendo conto della loro via di somministrazione (per os) e del loro metabolismo (substrato per gli enzimi CYP450), l'esposizione plasmatica è variabile da un paziente all'altro. Pertanto, allo stesso dosaggio, a seconda dell'assorbimento e della capacità metabolica, è improbabile che i pazienti siano esposti alle stesse concentrazioni plasmatiche. Questa variabilità farmacocinetica si osserva anche per osimertinib poiché sono stati riportati coefficienti interindividuali di variazione dell'esposizione plasmatica dal 50 al 60%.

Nell'ipotesi di una relazione concentrazione-effetto, una sottoesposizione (una concentrazione plasmatica insufficiente) a osimertinib potrebbe portare a una risposta subottimale favorendo la comparsa di resistenza molecolare. Per analogia con i meccanismi di resistenza agli antinfettivi, la concentrazione sistemica di TKI potrebbe dover essere mantenuta al di sopra di un certo valore durante tutto il trattamento per raggiungere una concentrazione efficace nel tumore, al fine di impedire la selezione di cloni resistenti. Il valore di questo approccio per ottimizzare il trattamento con TKI è stato dimostrato per questa classe terapeutica. Questa ipotesi meccanicistica è stata suggerita da diversi TKI.

Inoltre, l'associazione tra la farmacocinetica dei TKI e lo sviluppo di resistenza è stata segnalata in diversi studi pilota per dasatinib, erlotinib.

Inoltre, in uno studio pilota condotto da Garlan et al., è stato dimostrato un legame tra la concentrazione di TKI e la concentrazione di ctDNA. in 11 pazienti trattati per melanoma con vemurafenib.

Nel NSCLC appare quindi rilevante e innovativo studiare la relazione tra la concentrazione plasmatica di osimertinib e l'efficacia del trattamento. Inoltre, sarebbe rilevante indagare la correlazione tra la concentrazione plasmatica di osimertinib e ctDNA al fine di valutare se l'esposizione plasmatica di osimertinib potrebbe essere un fattore di rischio di insorgenza di resistenza al trattamento anti-EGF. Questi due biomarcatori minimamente invasivi potrebbero essere integrati in un monitoraggio dinamico della risposta al trattamento in un approccio di medicina personalizzata.

Risultati attesi, prospettive Poiché si tratta di uno studio osservazionale, non è necessario aggiungere una procedura invasiva rispetto al consueto follow-up dei pazienti con NSCLC, il rapporto rischio/beneficio è favorevole per i partecipanti.

Il beneficio atteso è collettivo poiché se si dimostra l'interesse di un follow-up terapeutico con approccio farmacologico (e oncogenetico), i clinici avranno a loro disposizione biomarcatori minimamente invasivi, longitudinali e di follow-up, che consentono di prevenire l'insorgenza di resistenza a osimertinib per mantenere la sua efficacia il più a lungo possibile. Dovrebbe consentire di individualizzare i dosaggi per ciascun paziente, tenendo conto del loro profilo farmacocinetico e del profilo molecolare del tumore. Questa medicina personalizzata in "2 dimensioni" aiuterebbe a ritardare la progressione del tumore e conserverebbe una preziosa linea di trattamento con TKI ottimizzandone l'efficacia.

L'impatto dei risultati di questo studio è importante poiché gli obiettivi sono identificare biomarcatori preventivi e predittivi della risposta ai farmaci e aumentare la conoscenza meccanicistica relativa al fattore di rischio di resistenza a osimertinib. Infine, se le ipotesi valutate in questo studio di ricerca traslazionale fossero verificate, il monitoraggio farmacologico terapeutico del TKI (e l'analisi del ctDNA) sarebbe immediatamente applicabile nella pratica clinica poiché gli strumenti tecnici sono già disponibili nei laboratori della maggior parte dei centri ospedalieri.