비알코올성 지방간염을 앓고 있는 비당뇨병 환자에서 엠파글리플로진과 피오글리타존의 비교 임상 연구

비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 알코올 섭취가 없을 때 간에 지방이 축적되는 상태입니다. 이상지질혈증(주로 고중성지방혈증, 산화 스트레스 및 인슐린 저항성)은 NASH의 병인에 중요한 역할을 합니다. 비알코올성 지방간(NAFL) 및 비알코올성 지방간염(NASH)은 NAFLD의 두 가지 주요 아형입니다. NASH 진단을 받은 환자는 이후 간 섬유증으로 진행하여 간경화 및 간암의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 이집트에서는 비만의 유병률 증가로 인해 NAFLD의 유병률이 증가하고 있는 반면 NAFLD는 비만 이집트 청소년 코호트의 57.65%에서 진단되었습니다. 또한 이집트에서는 약 3명 중 1명이 지방증이 있었고 20명 중 1명이 중등도에서 진행된 섬유증을 앓았습니다.

NASH는 또한 NASH 동안 비만과 인슐린 저항성 사이의 주요 연결 고리로 제안된 종양 괴사 인자-α(TNF-α)와 같은 전염증성 사이토카인을 비롯한 다양한 죽종형성 인자의 생성과 관련이 있습니다. 현재 가이드라인에서는 NAFLD에 대한 1차 치료 전략으로 라이프스타일 패턴의 변화를 권장합니다. 그러나 NAFLD에 대한 정의된 치료법은 없으며 NAFLD에 대한 새로운 치료법을 발견하기 위한 이전 연구와 인슐린 감작제, 지질 강하제, 항산화제, L-카르니틴, 펜톡시필린, 프로바이오틱스, 에제티미브, 시타글립틴, 엠파글리플로진, 펜톡시필린, 다파글리플로진, 피오글리타존, 로베글리타존은 항염증, 항산화, 항섬유화 효과를 통해 NASH 및 NAFLD 환자의 간 지방을 감소시키고 ALT 수치를 개선하는 것으로 보고되었습니다.

사이토케라틴 18(CK18)은 간세포에서 발현되는 중간 필라멘트 단백질입니다. Cytokeratin 18은 세포 사멸 및 간세포 사멸에 의해 혈액으로 방출됩니다. 변형 성장 인자 베타-1(TGF-β1) 사이토카인은 정지 상태의 간 성상 세포(HSC)를 추가 세포질 기질 단백질의 생성 증가와 함께 근섬유모세포 유사 세포로 변형시키는 것을 매개합니다. TGF-β1 농도는 간 지방증 환자와 비교하여 NASH 환자에서 증가하며, 이는 이 사이토카인이 NASH 동안 섬유화에 관여함을 시사합니다.

pioglitazone은 비알코올 지방간질환 환자에서 신진대사 및 간 조직학을 향상시키는 것으로 입증되었지만 체중 증가, 하지 부종 및 심부전 위험과 같은 심각한 부작용으로 인해 임상 사용에 제한이 있습니다. Pioglitazone은 NAFLD 및 T2DM 환자의 인슐린 저항성을 개선하여 간을 보호할 수 있는 PPARγ(peroxisome proliferator activated receptor γ) 작용제입니다. 피오글리타존은 비당뇨병 NASH 환자의 생화학적 및 조직학적 매개변수를 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이전 시험에서는 피오글리타존이 NAFLD 환자의 간 섬유증을 개선한 것으로 나타났습니다.

나트륨-포도당 공수송체 2형 억제제(SGLT2i)는 포도당 패널을 개선하고 체중 감소를 촉진하며 혈청 요산 수치를 감소시키는 포도당 저하제입니다. T2DM의 공존여부와 상관없이 SGLT2i가 NAFLD 치료에 미치는 영향에 대한 관심이 높아지고 있습니다. NAFLD에 대한 SGLT2i의 유익한 효과는 소포체 스트레스, 산화 스트레스, 저등급 염증, 자가포식 및 세포사멸의 조절을 통해 직접 매개되는 것으로 보입니다. 엠파글리플로진(SGLT2i)은 α-SMA(alpha smooth muscle actin), 콜라겐, type I, alpha 1(collagen1α1), Matrix Metalloproteinase-2(MMP2), Transforming growth factor와 같은 pro-fibrotic gene의 발현을 감소시키는 것으로 보고되었다. 베타(TGF-β).

또한 Empagliflozin은 CDAHFD로 유도된 간 섬유화에서 Hippo 신호 전달 경로의 두 가지 중심 구성원인 MST1/2 및 YAP의 인산화를 연속적으로 유도하여 HSC 활성화 및 증식을 억제했습니다. EFFECT-II 시험에서 다파글리플로진(SGLT2i)은 사이토케라틴 18-M30을 포함하여 측정된 모든 간세포 손상 바이오마커의 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.

이 연구는 무작위 비교 병렬 연구가 될 것입니다. 환자는 이집트 탄타에 있는 탄타 대학 병원 내분비 및 당뇨병 병동의 외래 환자 클리닉에서 모집됩니다. NASH의 진단은 영상 기술(간 에코 발생 증가, 간 실질에서 더 강한 에코, 혈관 흐림, 간 정맥 내강의 협착), 아미노트랜스퍼라제 활성의 경증에서 중등도 상승(>2, <5회)으로 확인됩니다. 정상 상한), 간 지방증 지수(HSI) >36, HAIR 점수(고혈압, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준, 인슐린 저항성) 2 또는 3. 본 연구는 1964년 헬싱키 선언과 이후 수정된 윤리적 기준에 따라 수행될 것이다. 연구 기간은 24주입니다. 환자는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

그룹 1: (피오글리타존 그룹; n=28) 24주 동안 30mg/일 피오글리타존을 투여받음.

그룹 2: (엠파글리플로진 그룹; n=28) 24주 동안 10mg/일 엠파글리플로진을 투여받음.

• 모든 환자는 인구통계학, 신체검사, 허리둘레, 체중, 키 측정, 체질량지수(BMI) 계산을 받게 됩니다.
• 간 초음파촬영은 기준선과 연구가 끝날 때 수행됩니다.
• 모든 환자는 전체 혈구 수, 당화혈색소(HbA1c %), 공복 혈당, 공복 인슐린, 혈청 크레아티닌, 간 패널, 공복 지질 프로파일, 혈청 Cytokeratin-18, 혈청 변형 성장 인자-베타1(TGF-β1)에 대해 평가됩니다. , 말론디알데히드(MDA) 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α).
• 항상성 모델 평가-인슐린 저항성(HOMA-IR), 간 지방증 지수(HSI), HAIR 점수 및 4가지 요인(FIB-4)에 기초한 섬유증 지수 및 아스파르테이트 트랜스아미나제 대 혈소판 비율 지수(APRI)를 포함한 섬유증 위험 점수 )로 계산됩니다.
• 모든 환자는 순응도를 평가하고 약물 관련 부작용을 보고하기 위해 예정된 방문에 따라 매주 전화 통화 및 매월 직접 회의를 하게 됩니다.

주요 결과는 섬유증 지수(FIB-4 및 APRI)와 간 효소의 변화입니다. 2차 결과는 주로 사이토케라틴-18, MDA, TNF-α 및 TGF-β1과 같은 측정된 생물학적 마커의 변화입니다.

• 샘플 크기 계산:

샘플 크기는 20주 동안 매일 엠파글리플로진 10mg 그룹 또는 대조군(엠파글리플로진 없는 표준 치료)에 무작위로 배정된 50명의 NAFLD 환자가 포함된 이전의 무작위 대조 시험에 따라 계산되었습니다. 두 그룹은 혈청 ALT 수치의 변화에 ​​대해 유의한 차이(P = 0.005)를 보였다. 이러한 맥락에서 50명의 환자라는 초기 표본 크기는 효과를 감지할 수 있는 좋은 검정력을 제공하기에 충분할 것입니다. 감소율이 10%라고 가정하면 초기 샘플 크기는 두 그룹 모두 56명의 환자가 됩니다.

• 윤리적 승인:

본 연구는 1964년 헬싱키 선언과 이후 수정된 윤리적 기준에 따라 수행될 것이다. 이 연구는 탄타대학교 연구윤리위원회의 승인을 받게 됩니다. 이 연구는 clinicaltrial.gov에 임상 시험으로 등록됩니다. 모든 참가자는 연구의 이점과 위험에 대해 알릴 것입니다. 연구 과정에서 발생할 수 있는 예상치 못한 위험은 적시에 참가자와 윤리 위원회에 명확히 설명될 것입니다. 등록된 환자의 데이터는 기밀로 유지됩니다. 등록된 모든 환자는 서면 동의서를 제공합니다.

• 통계 분석:

  1. 수집된 데이터는 Microsoft® Office Excel, 2019(Microsoft Corporation)를 사용하여 표로 작성됩니다.
  2. 통계 분석은 SPSS 통계 패키지 버전 26.0(IBM Corporation 소프트웨어 그룹, 미국)을 사용하여 수행됩니다.
  3. 데이터는 Shapiro-Wilk 테스트 또는 Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 정규성에 대해 테스트됩니다.
  4. 파라메트릭 데이터는 동일한 그룹 내의 평균을 비교하고 두 그룹의 평균을 각각 비교하기 위해 Paired 및 un-Paired t-test를 사용하여 분석됩니다.
  5. 비모수 데이터는 Mann Whitney U 테스트를 사용하여 분석하여 동일한 그룹 내에서 평균을 비교하고 그룹 간 평균을 비교합니다.
  6. 범주형 데이터는 카이제곱 테스트를 사용하여 분석됩니다.
  7. 피셔의 정확한 테스트는 보고된 부작용을 분석하는 데 사용됩니다.
  8. 변수 간의 상관관계는 적절한 Pearson 또는 Spearman 상관계수를 사용하여 평가됩니다.
  9. 데이터는 평균 ±SD, 중앙값, 범위, 숫자 및 적절한 백분율로 표시됩니다.
  10. 유의 수준은 p≤ 0.05로 설정됩니다.