진행성 간암의 1차 치료 후 약물 내성을 역전시키는 레날리도마이드

진행된 원발성 간세포 암종(HCC)은 새로운 표적 제제 및 면역 체크포인트 억제제의 지속적인 가용성과 함께 임상 연구 및 환자 결과의 새로운 단계에 진입했습니다. 더 주목할만한 것은 PD-1 억제제 요법과 병용한 렌바티닙 및 이러한 연구에서 계속해서 나타나는 데이터입니다.

2020년 ASCO GI는 절제 불가능한 간세포의 1차 치료를 위해 렌바티닙과 니볼루맙을 병용한 Ib 임상 연구인 Study117을 발표했습니다. 이 연구는 30명의 환자(BCLC-B기 17명, BCLC-C기 13명)를 등록한 공개 Ib상 연구였습니다. ITT 인구에서 환자의 평균 연령은 70세(범위: 36-81세)였으며 24명(80%)은 남성이었습니다. ECOG 활동도 상태가 ECOG 0인 환자 28명과 ECOG 2인 환자 1명이 등록되었습니다. 등록된 환자는 렌바티닙 12mg(체중 ≥60kg) 또는 8mg(체중 <60kg)을 1일 1회 경구 투여하고 니볼루맙 240mg과 함께 2주에 1회 정맥 주사했습니다. 연구 결과는 연구자가 평가한 전체 완전 ​​관해율 10% CR, 부분 관해율 66.7% PR, 객관적 관해율 76.7% ORR, 질병 통제율 96.7% DCR로 인상적이었습니다.

렌바티닙 조합(PD-1 억제제와 조합된 렌바티닙)의 ORR은 일반적으로 "A+T" 조합(베바시주맙 및 아텔렐리주맙)의 ORR과 유사했습니다. 렌바티닙 병용요법의 질병 통제율(DCR)은 88%로 면역요법과 병용 시 렌바티닙의 효능을 나타냈다.

그러나 진행성 간세포암종에 대한 1차 치료 후 2차 치료로 진행하는 데에는 여전히 많은 어려움이 있습니다. 첫 번째는 NCCN 가이드라인에서 권장하는 2차 치료 옵션의 제한된 효능입니다.

RESORCE 연구에서는 Child-Pugh 클래스 A 간 기능이 있는 환자를 소라페닙 치료에 실패한 후 단일제제 레고라페닙이 위약군보다 mOS(10.6개월 대 7.8개월) 및 mPFS(3.1개월 대 1.5개월)가 더 높은 것으로 나타났습니다. CELESTIAL 연구는 적어도 1차 전신 요법 후 진행에 적합한 HCC 환자에서 이전에 소라페닙으로 치료받은 환자에 대한 단일 제제 카보잔티닙을 보여주었고, 707명의 환자가 카보잔티닙(60 mg, QD) 또는 위약. OS는 카보잔티닙군에서 유의하게 더 길었다(10.2개월 vs. 8.0개월, P=0.005). mPFS는 각각 5.2개월 대 1.9개월이었고(P<0.001); ORR은 각각 4% 및 <1%였습니다(P=0.009). 소라페닙의 1차 실패 후 AFP가 상승한 진행성 간세포암종 환자에 대한 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 글로벌 3상 임상 연구에서 소라페닙 실패 및 기준선 AFP ≥ 400ng/ml인 간세포암종 환자 292명이 등록되었습니다. Ramucirumab(8mg/kg) 또는 2:1 비율의 위약. 위약과 비교하여 라몰루투맙은 환자의 mOS(8.5개월 대 7.3개월, P=0.019 9) 및 mPFS(2.8개월 대 1.6개월, P<0.0001)를 개선하고 사망 위험을 29% 감소시켰습니다. 반면 ORR은 각각 4.6%와 1.1%였습니다(P=0.115 6). CheckMate-040 연구[ 7]는 2차 치료를 위해 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 이중 면역 병용 요법 전략의 2상 연구를 개시했습니다. 진행성 HCC의 등록, 진행성 HCC 불내성 또는 소라페닙 치료 진행 중인 환자 등록, 33%(16/49; 95% CI 20~48)가 면역 병용 요법에 반응함; BICR은 RECIST v1.1 기준에 따라 평가되었으며, 8%(4/49)가 CR을 달성했고 24%(12/49) PR을 달성했습니다. DOR의 범위는 4.6개월에서 30.5개월로 이 중 88%가 6개월 이상, 56%가 12개월 이상, 31%가 24개월 이상 지속되었습니다. 그러나 위의 모든 연구는 소라페닙 단독으로는 실패한 후에 수행되었으며, 표적 병용 면역 요법 이외의 진행에 대한 효과적인 치료 옵션이 없습니다.

PD-1 항체와 병용한 렌바티닙의 ORR이 더 높고 치명적인 출혈의 위험이 없기 때문에 진행성 간세포 암종에 대한 PD-1 항체와 렌바티닙을 병용한 렌바티닙은 중국에서 대부분의 의사가 실제 적용하여 좋은 결과를 얻었습니다. , 그러나 렌바티닙과 PD-1 항체의 조합에 실패한 환자에 대한 효과적인 2차 치료 옵션이 없기 때문에 우리의 연구는 레날리도마이드가 PD-1 항체와 조합된 렌바티닙에 내성이 있는 렌바티닙 환자를 역전시킬 수 있는지 여부를 탐구합니다.

Brown University Oncology Group의 2상 임상 연구에서 레날리도마이드가 진행성 간세포 암종의 2차 치료제로 사용되었으며, 40명의 환자 중 6명(15%)이 부분 반응을 보였고 2명의 환자(5%)가 진행되지 않은 것으로 나타났습니다. 생존 기간은 각각 36개월과 32개월이며 무진행 생존 기간 중앙값은 3.6개월이고 전체 생존 기간 중앙값은 7.6개월입니다. Lenalidomide는 Child-Pugh A 및 B 간경변 환자의 치료에 안전하고 효과적입니다[8]. 대만의 한 연구에서는 레날리도마이드가 우수한 안전성 프로파일을 가진 진행성 간세포암종 환자에서 활성을 보이는 것으로 나타났습니다. 레날리도마이드 단독요법과 소라페닙을 병용한 진행성 간세포암종의 관해율은 13%, 질병 조절율은 53%였습니다. 6개월 무진행 생존율은 9.1%였다. 중앙값 무진행 생존 기간과 전체 생존 기간은 각각 1.8개월과 8.9개월이었습니다. 초기 AFP 반응은 더 높은 질병 통제(76% 대 22%, P=0.001) 및 더 긴 무진행 생존(P=0.020)과 유의하게 연관되었습니다. 한 연구에 따르면 진행성 원발성 간세포 암종에 대한 레날리도마이드와 아파티닙 병용이 치료 결과와 삶의 질을 개선했으며, 전체 유효율은 아파티닙 단독 치료군에 비해 레날리도마이드와 병용한 아파티닙 치료군에서 각각 89.7% 대 79.6%였습니다(P <0.01), 단백뇨, 고혈압, 수족 증후군, 설사 및 권태감의 발생률을 감소시킵니다.

탈리도마이드의 차세대 유도체인 레날리도마이드(Lenalidomide)는 이중 항혈관신생 및 면역조절 항종양 효과가 있습니다. Lenalidomide는 기질 CRBN에 결합하고 유비퀴틴화를 통해 림프구 발달 관련 종양 인자 IKZF 1 및 IKZF 3을 분해하는 유비퀴티나제 E3와 공중합체를 형성합니다. IKZF 1의 분해는 Myc에 대한 다운스트림 기질 IRF4의 결합 및 그 발현을 억제하여 항종양 효과를 달성합니다. IKZF3 인자의 분해는 효과기 T 세포 및 NK 세포의 증식을 촉진하고 효과기 T 세포 및 NK 세포에 의한 IFNγ와 같은 항종양 인자의 분비를 유도한다. IKZF3 인자의 분해는 효과기 T 세포 및 NK 세포의 증식을 촉진할 수 있고, 효과기 T 세포 및 NK 세포에 의한 IFNγ와 같은 항종양 인자의 분비를 유도할 수 있다.

최근 연구에서는 레날리도마이드가 PD-1 억제제 내성을 역전시킬 수 있음을 확인했으며, 상하이 과학 기술 대학의 Cang Yong 그룹의 연구에서는 PD-1 억제제가 CD8+ T 세포 활동 및 세포독성. 그러나 T 세포가 고갈되고 면역 노화가 진행되는 동안 CD28 발현이 자주 비활성화되어 PD-1 억제제 내성이 생겨 PD-1 면역 요법의 항종양 효능이 제한됩니다. 이 연구는 lenalidomide가 PD-1 내성 후 cd28 결핍 CD8+ T 세포의 항종양 활성을 회복시킨다는 것을 보여줍니다. Lenalidomide는 CRBN ubiquitin ligase를 표적으로 삼아 T 세포에서 Ikzf1 및 Ikzf3를 분해하고 종양에서 CD8+ T 세포를 활성화하고 PD-1 차단을 통해 종양 성장을 억제하는 데 필요한 paracrine interleukin-2(IL-2) 및 세포내 Notch 신호를 방출할 수 있습니다. 연구 결과는 CD28-T 세포 침윤이 풍부한 상태의 고형 종양에 대한 PD-1 면역요법이 약물 내성의 레날리도마이드 역전의 조합으로부터 이익을 얻을 수 있음을 시사합니다.

위의 관점에서 우리는 lenalidomide가 약물 내성을 역전시키고 시너지 효과가 있는 면역 표적 요법으로 효능을 증가시킬 수 있는 잠재력을 가질 수 있다고 믿습니다. 진행성 간암 단독 또는 TKI와 병용한 2차 치료의 예비 효능 데이터를 기반으로 진행성 간세포암종 PD-1 억제제 병용에 대한 전향적, 탐색적, 단일 암, 개방, 다기관 2상 임상 연구를 수행할 것을 제안합니다. 1차 요법으로 진행한 후 렌바티닙과 레날리도마이드를 병용하여 이 요법의 효능과 안전성을 예비 평가합니다.