レナリドマイドは進行性HCCの一次治療後に薬剤耐性を逆転させる

進行性原発性肝細胞癌 (HCC) は、新しい標的薬剤と免疫チェックポイント阻害剤が継続的に利用可能になったことで、臨床研究と患者転帰の新しい段階に入りました。 より注目すべきは、レンバチニブと PD-1 阻害薬レジメンの併用と、これらの研究から得られ続けているデータです。

2020 年の ASCO GI は、切除不能な肝細胞の第一選択治療のためのレンバチニブとニボルマブの併用に関する第 Ib 相臨床試験である Study117 を発表しました。 この研究は、30 人の患者を登録した非公開の第 Ib 相研究であり、17 人が BCLC ステージ B で、13 人が BCLC ステージ C でした。 ITT 集団では、患者の年齢の中央値は 70 歳 (範囲: 36 ～ 81 歳) で、24 人 (80%) が男性でした。 ECOG パフォーマンスステータスが ECOG 0 の 28 人の患者と、ECOG 2 の 1 人の患者が登録されました。 登録された患者は、レンバチニブ 12 mg (体重 60 kg 以上) または 8 mg (体重 60 kg 未満) を 1 日 1 回経口投与され、ニボルマブ 240 mg と組み合わせて 2 週間に 1 回静脈内投与されました。 研究結果は印象的で、研究者が評価した全体の完全寛解率は 10% CR、部分寛解率は 66.7% PR、客観的寛解率は 76.7% ORR、疾患制御率は 96.7% DCR でした。

レンバチニブの併用（レンバチニブと PD-1 阻害剤の併用）の ORR は、「A+T」の併用（ベバシズマブとアテレリズマブ）の ORR とほぼ同様でした。 レンバチニブ併用療法の疾患制御率（DCR）は 88% であり、レンバチニブと免疫療法の併用療法の有効性を示しています。

しかし、進行肝細胞癌に対する一次治療後の二次治療への移行には、まだ多くの課題があります。 1 つ目は、NCCN ガイドラインで推奨されている二次治療オプションの有効性が限られていることです。

RESORCE 試験では、ソラフェニブによる治療が失敗した後のレゴラフェニブの単剤投与により、Child-Pugh クラス A の肝機能を有する患者が、プラセボ群よりも高い mOS (10.6 か月対 7.8 か月) および mPFS (3.1 か月対 1.5 か月) を示しました。 CELESTIAL 試験では、ソラフェニブによる治療歴があり、少なくとも一次全身療法後に進行の可能性がある HCC 患者に対する単剤カボザンチニブが示されました。 mg、QD) またはプラセボ。 OS はカボザンチニブ群で有意に長かった (10.2 か月対 8.0 か月、P=0.005)。 mPFS は、それぞれ 5.2 か月と 1.9 か月でした (P < 0.001)。 ORR はそれぞれ 4% と <1% でした (P=0.009)。 ソラフェニブの一次治療失敗後に AFP が上昇した進行性 HCC 患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照グローバル第 III 相臨床試験では、ソラフェニブが失敗し、ベースライン AFP ≧ 400ng/ml の HCC 患者 292 人が登録されました。ラムシルマブ (8mg/kg) またはプラセボ (2:1 の比率)。 プラセボと比較して、ラモルツマブは患者の mOS (8.5 か月対 7.3 か月、P=0.019.9) および mPFS (2.8 か月対 1.6 か月、P<0.0001) を改善し、死亡リスクを 29% 低減しました。一方、ORR はそれぞれ 4.6% と 1.1% でした (P=0.115 6)。CheckMate-040 研究 [7] は、二次治療としてニボルマブとイピリムマブを組み合わせた二重免疫併用療法戦略の第 II 相研究を開始しました。 33% (16/49; 95% CI 20 ～ 48) の進行性 HCC 不耐症患者またはソラフェニブ療法で進行中の進行性 HCC 患者を登録し、免疫併用療法に反応しました。 BICR は RECIST v1.1 基準に従って評価され、8% (4/49) の CR と 24% (12/49) の PR が達成されました。 DOR は 4.6 か月から 30.5 か月の範囲で、そのうち 88% が 6 か月以上、56% が 12 か月以上、31% が 24 か月以上続きました。 ただし、上記の研究はすべてソラフェニブ単独での失敗後に行われたものであり、標的併用免疫療法を超える進行に対する有効な治療選択肢はありません。

レンバチニブと PD-1 抗体の併用は ORR が高く、致死的出血のリスクがないため、レンバチニブと PD-1 抗体を併用した進行肝細胞がんは、ほとんどの医師が中国で実際に使用しており、良好な結果が得られています。しかし、レンバチニブと PD-1 抗体の併用で効果が得られなかった患者に対する有効な二次治療の選択肢はないため、私たちの研究では、レンバチニブと PD-1 抗体の併用に耐性のあるレンバチニブ患者をレナリドマイドが無効にできるかどうかを調査します。

Brown University Oncology Group による第 II 相臨床試験では、レナリドマイドが進行肝細胞癌の二次治療として使用され、40 人の患者のうち 6 人 (15%) が部分奏効、2 人の患者 (5%) が無増悪であることが示されました。生存期間はそれぞれ 36 か月と 32 か月で、無増悪生存期間の中央値は 3.6 か月、全生存期間の中央値は 7.6 か月でした。 レナリドマイドは、Child-Pugh A 型および B 型肝硬変患者の治療において安全で効果的です [8]。 台湾での研究では、レナリドミドが進行したHCC患者に有効であり、安全性プロファイルが良好であることがわかりました。 ソラフェニブによるレナリドミド単剤療法で進行した進行性HCCの寛解率は13%で、病勢制御率は53%でした。 6 か月の無増悪生存率は 9.1% でした。 無増悪生存期間の中央値と全生存期間は、それぞれ 1.8 か月と 8.9 か月でした。 初期の AFP 反応は、より高い疾患制御 (76% 対 22%、P=0.001) およびより長い無増悪生存 (P=0.020) と有意に関連していました。 ある研究では、進行した原発性肝細胞癌に対するアパチニブとレナリドマイドの併用が治療転帰と生活の質を改善し、アパチニブとレナリドマイドの併用治療群で全体の有効率がそれぞれ 89.7% 対 79.6% であったことが示されました (P <0.01)、タンパク尿、高血圧、手足症候群、下痢、倦怠感の発生率を減らします。

サリドマイドの新世代誘導体であるレナリドマイドは、抗血管新生作用と免疫調節性抗腫瘍作用の 2 つの作用があります。 レナリドマイドはその基質である CRBN に結合し、ユビキチナーゼ E3 と共重合体を形成し、ユビキチン化によってリンパ球発生関連腫瘍因子 IKZF 1 および IKZF 3 を分解します。 IKZF 1 の分解は、下流の基質 IRF4 の Myc への結合とその発現を阻害し、抗腫瘍効果を達成します。 IKZF3 因子の分解は、エフェクター T 細胞および NK 細胞の増殖を促進し、エフェクター T 細胞および NK 細胞による IFNγ などの抗腫瘍因子の分泌を誘導します。 IKZF3 因子の分解は、エフェクター T 細胞および NK 細胞の増殖を促進することができ、エフェクター T 細胞および NK 細胞による IFNγ などの抗腫瘍因子の分泌を誘導することができます。

最近の研究では、レナリドミドが PD-1 阻害剤耐性を逆転できることが確認されており、上海科学技術大学の Cang Yong のグループによる研究では、PD-1 阻害剤が CD8+ T 細胞活性を促進するために CD28 共刺激受容体を必要とすることがわかりました。細胞毒性。 ただし、枯渇した T 細胞と免疫老化の間、CD28 発現は頻繁に不活性化され、PD-1 阻害剤耐性につながり、PD-1 免疫療法の抗腫瘍効果が制限されます。 この研究は、レナリドマイドが PD-1 耐性の後に cd28 欠損 CD8+ T 細胞の抗腫瘍活性を回復させることを示しています。 レナリドマイドは CRBN ユビキチン リガーゼを標的として、T 細胞の Ikzf1 と Ikzf3 を分解し、パラクリン インターロイキン 2 (IL-2) と細胞内 Notch シグナル伝達を放出します。これらは、腫瘍の CD8+ T 細胞を活性化し、PD-1 遮断を介して腫瘍増殖を阻害するために必要です。 この知見は、CD28-T 細胞浸潤が豊富な状態にある固形腫瘍の PD-1 免疫療法が、レナリドマイドによる薬剤耐性の逆転の組み合わせから恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。

上記を考慮して、レナリドマイドは薬剤耐性を逆転させ、相乗的な免疫標的療法との有効性を高める可能性があると考えています。 進行性HCCの二次治療単独またはTKIとの併用における予備的な有効性データに基づいて、進行性HCC PD-1阻害剤の併用に関する前向き、探索的、単群、非公開、多施設第II相臨床試験を実施することを提案しますこのレジメンの有効性と安全性を予備的に評価するために、一次治療に加えてレナリドマイドに進行した後にレンバチニブと併用します。