Lenalidomid ke zvrácení lékové rezistence po léčbě první linie pokročilého HCC

Pokročilý primární hepatocelulární karcinom (HCC) vstoupil do nové fáze klinického výzkumu a výsledků u pacientů s pokračující dostupností nových cílených látek a inhibitorů imunitního kontrolního bodu. Pozoruhodnější jsou lenvatinib v kombinaci s režimy s inhibitory PD-1 a údaje, které nadále vyplývají z těchto studií.

2020 ASCO GI publikoval Study117, klinickou studii fáze Ib s lenvatinibem v kombinaci s nivolumabem pro léčbu první linie neresekabilních hepatocytů. Studie byla otevřenou studií fáze Ib, do které bylo zařazeno 30 pacientů, 17 s BCLC – stádium B a 13 s BCLC – stádium C. V ITT populaci byl střední věk pacientů 70 let (rozmezí: 36-81 let) a 24 (80 %) byli muži. Bylo zařazeno 28 pacientů s výkonnostním stavem ECOG ECOG 0 a 1 pacient s ECOG 2. Zařazení pacienti dostávali lenvatinib 12 mg (hmotnost ≥ 60 kg) nebo 8 mg (hmotnost < 60 kg) perorálně jednou denně a v kombinaci s nivolumabem 240 mg intravenózně jednou za 2 týdny. Výsledky studie byly působivé, s celkovou mírou kompletní remise hodnocenou zkoušejícím 10 % CR, mírou parciální remise 66,7 % PR, mírou objektivní remise 76,7 % ORR a mírou kontroly onemocnění 96,7 % DCR.

ORR kombinace lenvatinibu (lenvatinib v kombinaci s inhibitorem PD-1) byla obecně podobná jako u kombinace „A+T“ (bevacizumab a atelelizumab). Míra kontroly onemocnění (DCR) pro kombinaci lenvatinibu byla 88 %, což ukazuje na účinnost lenvatinibu v kombinaci s imunoterapií.

Stále však existuje mnoho problémů s přechodem na terapii druhé linie po léčbě první linie pokročilého HCC. Prvním je omezená účinnost možností léčby druhé linie doporučené směrnicemi NCCN.

Studie RESORCE ukázala, že regorafenib v monoterapii po selhání sorafenibu, kteří byli léčeni jaterními funkcemi třídy A Child-Pugh třídy A, měli vyšší mOS (10,6 měsíce vs. 7,8 měsíce) a mPFS (3,1 měsíce vs. 1,5 měsíce) než skupina s placebem. studie CELESTIAL ukázala, že cabozantinib v monoterapii u pacientů dříve léčených sorafenibem u pacientů s HCC, kteří byli způsobilí k progresi po alespoň systémové léčbě první linie, bylo 707 pacientů náhodně rozděleno v poměru 2:1 k léčbě buď cabozantinibem (60 mg, QD) nebo placebo. OS bylo významně delší ve skupině s cabozantinibem (10,2 měsíce vs. 8,0 měsíce, P=0,005). mPFS byla 5,2 měsíce vs. 1,9 měsíce, v daném pořadí (P<0,001); ORR byla 4 % a < 1 %, v daném pořadí (P=0,009). Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, globální klinická studie fáze III u pokročilých pacientů s HCC se zvýšeným AFP po selhání první linie sorafenibem zahrnovala 292 pacientů s HCC se selháním sorafenibu a výchozí AFP ≥ 400 ng/ml, kteří byli randomizováni k léčbě buď Ramucirumab (8 mg/kg) nebo placebo v poměru 2:1. Ve srovnání s placebem zlepšil ramolutumab pacientům mOS (8,5 měsíce vs. 7,3 měsíce, P=0,019 9) a mPFS (2,8 měsíce vs. 1,6 měsíce, P<0,0001) a snížil riziko úmrtí o 29 %; zatímco ORR bylo 4,6 %, respektive 1,1 % (P=0,115 6). Studie CheckMate-040 [7] otevřela studii fáze II strategie duální imunokombinační terapie s Nivolumabem v kombinaci s Ipilimumabem) pro léčbu druhé linie pokročilého HCC, zařazovali pacienty s pokročilou HCC netolerující nebo progredující na terapii sorafenibem, přičemž 33 % (16/49; 95 % CI 20 až 48) reagovalo na imunokombinační terapii; BICR byl hodnocen podle kritérií RECIST v1.1, přičemž 8 % (4/49) dosáhlo CR a 24 % (12/49) PR; DOR se pohybovalo od 4,6 měsíce do 30,5 měsíce, z nichž 88 % trvalo alespoň 6 měsíců, 56 % alespoň 12 měsíců a 31 % alespoň 24 měsíců. Všechny výše uvedené studie však byly provedeny po selhání samotného sorafenibu a neexistují žádné účinné možnosti léčby progrese nad rámec cílené kombinované imunoterapie.

Vzhledem k vyššímu ORR lenvatinibu v kombinaci s protilátkou PD-1 a absenci rizika letálního krvácení je lenvatinib v kombinaci s protilátkou PD-1 u pokročilého hepatocelulárního karcinomu používán většinou lékařů v reálných aplikacích v Číně s dobrými výsledky , ale neexistuje žádná účinná možnost léčby druhé linie pro pacienty, u kterých selhal lenvatinib v kombinaci s protilátkou PD-1, takže naše studie zkoumá, zda lenalidomid může zvrátit lenvatinib u pacientů, kteří jsou rezistentní na lenvatinib v kombinaci s protilátkami PD-1.

Klinická studie fáze II provedená Brown University Oncology Group ukázala, že lenalidomid byl použit jako léčba druhé linie u pokročilého hepatocelulárního karcinomu, přičemž 6 ze 40 pacientů (15 %) mělo částečnou odpověď a 2 pacienti (5 %) měli bez progrese přežití 36 a 32 měsíců, s mediánem přežití bez progrese 3,6 měsíce a mediánem celkového přežití 7,6 měsíce. Lenalidomid je bezpečný a účinný v léčbě pacientů s Child-Pughovou cirhózou A a B [8]. Studie na Tchaj-wanu zjistila, že lenalidomid je účinný u pacientů s pokročilým HCC s dobrým bezpečnostním profilem. Míra remise pokročilého HCC progredujícího při monoterapii lenalidomidem se sorafenibem byla 13 % a míra kontroly onemocnění byla 53 %. míra 6měsíčního přežití bez progrese byla 9,1 %. Medián přežití bez progrese byl 1,8 měsíce a celkové přežití 8,9 měsíce. Časná odpověď AFP byla významně spojena s vyšší kontrolou onemocnění (76 % vs. 22 %, P=0,001) a delším přežitím bez progrese (P=0,020). Studie ukázala, že apatinib v kombinaci s lenalidomidem u pokročilého primárního hepatocelulárního karcinomu zlepšil výsledek léčby a kvalitu života, s celkovou mírou účinnosti 89,7 % oproti 79,6 % ve skupině léčené apatinibem v kombinaci s lenalidomidem ve srovnání se skupinou léčenou samotným apatinibem (P <0,01), přičemž se snižuje výskyt proteinurie, hypertenze, syndromu ruka-noha, průjmu a malátnosti.

Lenalidomid, derivát thalidomidu nové generace, má dvojí antiangiogenní a imunomodulační protinádorové účinky. Lenalidomid se váže na svůj substrát CRBN a tvoří kopolymer s ubikvitinázou E3, která degraduje nádorové faktory související s vývojem lymfocytů IKZF 1 a IKZF 3 prostřednictvím ubikvitinace. degradace IKZF 1 inhibuje vazbu downstream substrátu IRF4 na Myc a jeho expresi, čímž je dosaženo protinádorových účinků; degradace faktoru IKZF3 podporuje proliferaci efektorových T buněk a NK buněk a indukuje sekreci protinádorových faktorů, jako je IFNy efektorovými T buňkami a NK buňkami. Degradace faktoru IKZF3 může podporovat proliferaci efektorových T buněk a NK buněk a může indukovat sekreci protinádorových faktorů, jako je IFNy, efektorovými T buňkami a NK buňkami.

Nedávné studie potvrdily, že lenalidomid může zvrátit rezistenci vůči inhibitoru PD-1, a studie ze skupiny Cang Yong na University of Science and Technology Shanghai zjistila, že inhibitory PD-1 vyžadují kostimulační receptory CD28 k podpoře aktivity CD8+ T buněk a cytotoxicita. Nicméně během depletovaných T buněk a imunitního stárnutí je exprese CD28 často inaktivována, což vede k rezistenci na inhibitory PD-1, což omezuje protinádorovou účinnost imunoterapie PD-1. Tato studie ukazuje, že lenalidomid obnovuje protinádorovou aktivitu CD8+ T buněk s deficitem cd28 po rezistenci na PD-1. Lenalidomid může cílit na CRBN ubikvitin ligázu, aby degradoval Ikzf1 a Ikzf3 v T buňkách a uvolnil parakrinní interleukin-2 (IL-2) a intracelulární Notch signalizaci, které jsou nutné k aktivaci CD8+ T buněk v nádorech a inhibici růstu nádoru prostřednictvím blokády PD-1. Zjištění naznačují, že imunoterapie PD-1 solidních nádorů ve stavu bohatém na infiltraci CD28- T buněk by mohla mít prospěch z kombinace reverze lékové rezistence lenalidomidu.

S ohledem na výše uvedené se domníváme, že lenalidomid může mít potenciál zvrátit lékovou rezistenci a zvýšit účinnost synergickou imunitně cílenou terapií. Na základě jeho předběžných údajů o účinnosti ve druhé linii léčby pokročilého HCC samostatně nebo v kombinaci s TKI navrhujeme provést prospektivní, explorační, jednoramennou, otevřenou, multicentrickou klinickou studii fáze II pokročilého inhibitoru HCC PD-1 v kombinaci lenvatinibem po progresi na terapii první volby plus lenalidomidem, aby se předběžně vyhodnotila účinnost a bezpečnost tohoto režimu.