来那度胺逆转晚期 HCC 一线治疗后的耐药性

随着新靶向药物和免疫检查点抑制剂的不断出现，晚期原发性肝细胞癌 (HCC) 已进入临床研究和患者预后的新阶段。 更值得注意的是乐伐替尼联合 PD-1 抑制剂方案以及这些研究中不断出现的数据。

2020 ASCO GI 发表了 Study117，这是一项关于乐伐替尼联合 Nivolumab 一线治疗不可切除肝细胞的 Ib 期临床研究。 该研究是一项开放的 Ib 期研究，招募了 30 名患者，其中 17 名患有 BCLC-B 期，13 名患有 BCLC-C 期。 在 ITT 人群中，患者的中位年龄为 70 岁（范围：36-81 岁），24 名 (80%) 为男性。 纳入了 28 名 ECOG 体能状态为 ECOG 0 的患者和 1 名 ECOG 2 患者。 入组患者接受乐伐替尼 12 mg（体重 ≥ 60 kg）或 8 mg（体重 <60 kg）口服，每天一次，并与每 2 周一次静脉注射纳武利尤单抗 240 mg 联合使用。 研究结果令人印象深刻，研究者评估的总体完全缓解率为 10% CR，部分缓解率为 66.7% PR，客观缓解率为 76.7% ORR，疾病控制率为 96.7% DCR。

乐伐替尼组合（乐伐替尼联合 PD-1 抑制剂）的 ORR 与“A+T”组合（贝伐珠单抗和阿替利珠单抗）大体相似。 乐伐替尼联合治疗的疾病控制率（DCR）为88%，表明乐伐替尼联合免疫疗法的疗效。

然而，晚期 HCC 一线治疗后进入二线治疗仍面临诸多挑战。 首先是 NCCN 指南推荐的二线治疗方案的疗效有限。

RESORCE 研究表明，索拉非尼治疗失败后单药瑞戈非尼治疗的 Child-Pugh A 级肝功能患者具有比安慰剂组更高的 mOS（10.6 个月对 7.8 个月）和 mPFS（3.1 个月对 1.5 个月）。 CELESTIAL 研究表明，对于先前接受过索拉非尼治疗的 HCC 患者，在至少一线全身治疗后符合进展条件的单药卡博替尼，707 名患者以 2:1 的比例被随机分配接受卡博替尼（60毫克，QD）或安慰剂。 卡博替尼组的 OS 明显更长（10.2 个月对 8.0 个月，P=0.005）。 mPFS 分别为 5.2 个月和 1.9 个月 (P<0.001)； ORR 分别为 4% 和 <1% (P=0.009)。 一项针对一线索拉非尼失败后 AFP 升高的晚期 HCC 患者的随机、双盲、安慰剂对照、全球 III 期临床研究招募了 292 名索拉非尼失败且基线 AFP ≥ 400ng/ml 的 HCC 患者，这些患者随机接受Ramucirumab (8mg/kg) 或安慰剂，比例为 2:1。 与安慰剂相比，ramolutumab 改善了患者的 mOS（8.5 个月对 7.3 个月，P=0.019 9）和 mPFS（2.8 个月对 1.6 个月，P<0.0001），并将死亡风险降低了 29%；而 ORR 分别为 4.6% 和 1.1% (P=0.115 6)。 CheckMate-040 研究[ 7] 开启了一项双免疫联合治疗策略的 II 期研究，其中 Nivolumab 联合 Ipilimumab) 用于二线治疗晚期 HCC，纳入对索拉非尼治疗不耐受或进展的晚期 HCC 患者，其中 33%（16/49；95% CI 20 至 48）对免疫联合治疗有反应；根据 RECIST v1.1 标准评估 BICR，8% (4 /49) 达到 CR，24% (12/49) PR； DOR 从 4.6 个月到 30.5 个月不等，其中 88% 至少持续 6 个月，56% 至少持续 12 个月，31% 至少持续 24 个月。 然而，上述所有研究都是在单用索拉非尼失败后进行的，除了靶向联合免疫治疗外，没有有效的进展治疗方案。

由于乐伐替尼联合PD-1抗体的ORR较高，且无致死性出血风险，乐伐替尼联合PD-1抗体治疗晚期肝细胞癌在国内实际应用中被大多数医生采用，效果良好，但对于乐伐替尼联合PD-1抗体无效的患者，目前尚无有效的二线治疗选择，因此我们的研究探讨来那度胺能否逆转乐伐替尼联合PD-1抗体耐药的乐伐替尼患者。

布朗大学肿瘤学组的 II 期临床研究表明，来那度胺作为晚期肝细胞癌的二线治疗，40 名患者中有 6 名（15%）部分缓解，2 名患者（5%）无进展生存期分别为 36 个月和 32 个月，中位无进展生存期为 3.6 个月，中位总生存期为 7.6 个月。 来那度胺治疗 Child-Pugh A 级和 B 级肝硬化患者安全有效 [8]。 台湾的一项研究发现，来那度胺对晚期 HCC 患者有效，且安全性良好。 来那度胺单药索拉非尼治疗进展的晚期 HCC 的缓解率为 13%，疾病控制率为 53%。 6 个月无进展生存率为 9.1%。 中位无进展生存期和总生存期分别为 1.8 个月和 8.9 个月。 早期 AFP 反应与更高的疾病控制率（76% 对 22%，P=0.001）和更长的无进展生存期（P=0.020）显着相关。 一项研究表明，阿帕替尼联合来那度胺治疗晚期原发性肝细胞癌可改善治疗结局和生活质量，阿帕替尼联合来那度胺治疗组与阿帕替尼单药组相比，总有效率分别为89.7%和79.6%（P <0.01)，同时降低蛋白尿、高血压、手足综合征、腹泻和不适的发生率。

来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，具有抗血管生成和免疫调节抗肿瘤双重作用。 Lenalidomide 与其底物 CRBN 结合并与泛素化酶 E3 形成共聚物，泛素化酶 E3 通过泛素化降解淋巴细胞发育相关的肿瘤因子 IKZF 1 和 IKZF 3。 IKZF1的降解抑制下游底物IRF4与Myc的结合及其表达，从而达到抗肿瘤作用； IKZF3因子的降解促进效应T细胞和NK细胞的增殖，并诱导效应T细胞和NK细胞分泌抗肿瘤因子如IFNγ。 IKZF3因子的降解可促进效应T细胞和NK细胞的增殖，并可诱导效应T细胞和NK细胞分泌IFNγ等抗肿瘤因子。

近期研究证实，来那度胺可以逆转PD-1抑制剂耐药，上海科技大学仓勇课题组研究发现，PD-1抑制剂需要CD28共刺激受体促进CD8+T细胞活性和细胞毒性。 然而，在 T 细胞耗尽和免疫衰老期间，CD28 表达经常失活，导致 PD-1 抑制剂耐药，这限制了 PD-1 免疫疗法的抗肿瘤疗效。 这项研究表明，来那度胺可恢复 PD-1 耐药后 cd28 缺陷型 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。 Lenalidomide 可以靶向 CRBN 泛素连接酶以降解 T 细胞中的 Ikzf1 和 Ikzf3，并释放旁分泌白细胞介素 2 (IL-2) 和细胞内 Notch 信号，这些信号是激活肿瘤中 CD8+ T 细胞和通过 PD-1 阻断抑制肿瘤生长所必需的。 研究结果表明，CD28-T 细胞浸润丰富状态下实体瘤的 PD-1 免疫疗法可能受益于来那度胺逆转耐药性的组合。

综上所述，我们认为来那度胺与协同免疫靶向治疗可能具有逆转耐药性和提高疗效的潜力。 基于其单独或联合TKI二线治疗晚期HCC的初步疗效数据，我们建议开展一项联合晚期HCC PD-1抑制剂的前瞻性、探索性、单臂、开放、多中心的II期临床研究一线治疗进展后用乐伐替尼加来那度胺初步评价该方案的疗效和安全性。