Lenalidomid w celu odwrócenia lekooporności po leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego HCC

Zaawansowany pierwotny rak wątrobowokomórkowy (HCC) wszedł w nową fazę badań klinicznych i wyników pacjentów dzięki ciągłej dostępności nowych leków celowanych i inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych. Bardziej godne uwagi są lenwatynib w połączeniu ze schematami leczenia inhibitorami PD-1 oraz dane, które wciąż pojawiają się w tych badaniach.

ASCO GI 2020 opublikowało Badanie117, badanie kliniczne fazy Ib lenwatynibu w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu pierwszego rzutu hepatocytów nienadających się do resekcji. Badanie było otwartym badaniem fazy Ib, do którego włączono 30 pacjentów, 17 z BCLC w stadium B i 13 z BCLC w stadium C. W populacji ITT mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (zakres: 36-81 lat), a 24 (80%) stanowili mężczyźni. Do badania włączono 28 pacjentów ze stanem sprawności ECOG 0 i 1 pacjenta z ECOG 2. Zakwalifikowani pacjenci otrzymywali lenwatynib w dawce 12 mg (masa ciała ≥60 kg) lub 8 mg (masa ciała <60 kg) doustnie raz na dobę oraz w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 240 mg dożylnie raz na 2 tygodnie. Wyniki badania były imponujące, z ocenianym przez badaczy całkowitym odsetkiem całkowitej remisji wynoszącym 10% CR, odsetkiem częściowej remisji 66,7% PR, obiektywnym odsetkiem remisji 76,7% ORR i wskaźnikiem kontroli choroby 96,7% DCR.

ORR skojarzenia lenwatynibu (lenwatynib w skojarzeniu z inhibitorem PD-1) był ogólnie podobny do ORR skojarzenia „A+T” (bewacyzumab i atelelizumab). Wskaźnik kontroli choroby (DCR) dla kombinacji lenwatynibu wyniósł 88%, co wskazuje na skuteczność lenwatynibu w połączeniu z immunoterapią.

Jednak nadal istnieje wiele wyzwań związanych z przejściem do terapii drugiego rzutu po leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego HCC. Pierwszym z nich jest ograniczona skuteczność opcji leczenia drugiego rzutu zalecanych przez wytyczne NCCN.

Badanie RESORCE wykazało, że regorafenib stosowany w monoterapii po niepowodzeniu leczenia sorafenibem u pacjentów z czynnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha miał wyższy mOS (10,6 miesiąca vs. 7,8 miesiąca) i mPFS (3,1 miesiąca vs. 1,5 miesiąca) niż w grupie placebo. badanie CELESTIAL wykazało, że kabozantynib w monoterapii u pacjentów wcześniej leczonych sorafenibem u pacjentów z HCC, którzy kwalifikowali się do progresji po co najmniej pierwszej linii leczenia systemowego, 707 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kabozantynib (60 mg, QD) lub placebo. OS było istotnie dłuższe w grupie kabozantynibu (10,2 miesiąca vs. 8,0 miesiąca, p=0,005). mPFS wynosił odpowiednio 5,2 miesiąca vs. 1,9 miesiąca (P<0,001); ORR wynosił odpowiednio 4% i <1% (P=0,009). Do randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, globalnego badania klinicznego III fazy z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym ze zwiększonym AFP po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu sorafenibem, włączono 292 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, u których sorafenib okazał się nieskuteczny i początkowa wartość AFP ≥ 400 ng/ml, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej: Ramucyrumab (8 mg/kg) lub placebo w stosunku 2:1. W porównaniu z placebo ramolutumab poprawił mOS pacjentów (8,5 miesiąca vs. 7,3 miesiąca, p=0,019 ± 9) i mPFS (2,8 miesiąca vs. 1,6 miesiąca, p<0,0001) oraz zmniejszył ryzyko zgonu o 29%; podczas gdy ORR wynosił odpowiednio 4,6% i 1,1% (P=0,115 ± 6). Badanie CheckMate-040 [7] otworzyło badanie II fazy strategii podwójnej immunoterapii skojarzonej z niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem) w leczeniu drugiej linii zaawansowanego HCC, włączając pacjentów z nietolerancją zaawansowanego HCC lub z postępem choroby w trakcie terapii sorafenibem, przy czym 33% (16/49; 95% CI 20 do 48) odpowiedziało na immunologiczną terapię skojarzoną; BICR oceniano zgodnie z kryteriami RECIST v1.1, przy czym 8% (4/49) osiągnęło CR i 24% (12/49) PR; DOR wahał się od 4,6 miesiąca do 30,5 miesiąca, z czego 88% trwało co najmniej 6 miesięcy, 56% co najmniej 12 miesięcy, a 31% co najmniej 24 miesiące. Jednak wszystkie powyższe badania przeprowadzono po niepowodzeniu samego sorafenibu i nie ma skutecznych opcji leczenia progresji poza ukierunkowaną immunoterapią skojarzoną.

Ze względu na wyższy ORR lenwatynibu w połączeniu z przeciwciałem PD-1 i brakiem ryzyka śmiertelnego krwawienia, lenwatynib w połączeniu z przeciwciałem PD-1 w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym jest stosowany przez większość lekarzy w rzeczywistych zastosowaniach w Chinach z dobrymi wynikami , ale nie ma skutecznej opcji leczenia drugiego rzutu dla pacjentów, u których nie powiodło się leczenie lenwatynibem w połączeniu z przeciwciałem PD-1, dlatego w naszym badaniu sprawdzamy, czy lenalidomid może odwrócić działanie lenwatynibu u pacjentów opornych na lenwatynib w połączeniu z przeciwciałami PD-1.

Badanie kliniczne II fazy przeprowadzone przez Brown University Oncology Group wykazało, że lenalidomid był stosowany jako leczenie drugiego rzutu zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego, przy czym u 6 z 40 pacjentów (15%) uzyskano częściową odpowiedź, a u 2 pacjentów (5%) brak progresji przeżycie odpowiednio 36 i 32 miesiące, z medianą przeżycia wolnego od progresji wynoszącą 3,6 miesiąca i medianą przeżycia całkowitego 7,6 miesiąca. Lenalidomid jest bezpieczny i skuteczny w leczeniu pacjentów z marskością wątroby typu A i B w skali Childa-Pugha [8]. Badanie przeprowadzone na Tajwanie wykazało, że lenalidomid jest aktywny u pacjentów z zaawansowanym HCC o dobrym profilu bezpieczeństwa. Odsetek remisji zaawansowanego HCC postępującego po monoterapii lenalidomidem z sorafenibem wyniósł 13%, a odsetek kontroli choroby 53%. 6-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wyniósł 9,1%. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego wyniosła odpowiednio 1,8 miesiąca i 8,9 miesiąca. Wczesna odpowiedź AFP była istotnie związana z lepszą kontrolą choroby (76% vs 22%, P=0,001) i dłuższym czasem przeżycia bez progresji choroby (P=0,020). Badanie wykazało, że apatynib w skojarzeniu z lenalidomidem w leczeniu zaawansowanego pierwotnego raka wątrobowokomórkowego poprawił wyniki leczenia i jakość życia, z ogólnym wskaźnikiem skuteczności wynoszącym odpowiednio 89,7% vs 79,6% w grupie leczonej apatynibem w skojarzeniu z lenalidomidem w porównaniu z grupą leczoną samym apatynibem (P <0,01), jednocześnie zmniejszając częstość występowania białkomoczu, nadciśnienia tętniczego, zespołu ręka-stopa, biegunki i złego samopoczucia.

Lenalidomid, pochodna talidomidu nowej generacji, ma podwójne działanie przeciwangiogenne i immunomodulujące przeciwnowotworowe. Lenalidomid wiąże się ze swoim substratem CRBN i tworzy kopolimer z ubikwitynazą E3, która rozkłada czynniki nowotworowe IKZF 1 i IKZF 3 związane z rozwojem limfocytów poprzez ubikwitynację. degradacja IKZF 1 hamuje wiązanie dalszego substratu IRF4 z Myc i jego ekspresję, osiągając w ten sposób efekty przeciwnowotworowe; degradacja czynnika IKZF3 sprzyja proliferacji efektorowych komórek T i komórek NK oraz indukuje wydzielanie czynników przeciwnowotworowych, takich jak IFNγ, przez efektorowe komórki T i komórki NK. Degradacja czynnika IKZF3 może sprzyjać proliferacji efektorowych komórek T i komórek NK oraz może indukować wydzielanie czynników przeciwnowotworowych, takich jak IFNγ, przez efektorowe komórki T i komórki NK.

Niedawne badania potwierdziły, że lenalidomid może odwrócić oporność na inhibitor PD-1, a badanie przeprowadzone przez grupę Cang Yong z Uniwersytetu Nauki i Technologii w Szanghaju wykazało, że inhibitory PD-1 wymagają receptorów kostymulujących CD28 do promowania aktywności limfocytów T CD8+ i cytotoksyczność. Jednak podczas wyczerpania limfocytów T i starzenia immunologicznego ekspresja CD28 jest często inaktywowana, co prowadzi do oporności na inhibitor PD-1, co ogranicza skuteczność przeciwnowotworową immunoterapii PD-1. To badanie pokazuje, że lenalidomid przywraca aktywność przeciwnowotworową komórek T CD8+ z niedoborem cd28 po oporności na PD-1. Lenalidomid może celować w ligazę ubikwitynową CRBN w celu degradacji Ikzf1 i Ikzf3 w komórkach T i uwalniania parakrynnej interleukiny-2 (IL-2) i wewnątrzkomórkowej sygnalizacji Notch, które są wymagane do aktywacji limfocytów T CD8+ w nowotworach i hamowania wzrostu guza poprzez blokadę PD-1. Odkrycia sugerują, że immunoterapia PD-1 guzów litych w stanie bogatym w naciek limfocytów T CD28-T może odnieść korzyści z kombinacji odwracania lekooporności przez lenalidomid.

W związku z powyższym uważamy, że lenalidomid może potencjalnie odwracać lekooporność i zwiększać skuteczność dzięki synergistycznej terapii ukierunkowanej na układ odpornościowy. W oparciu o wstępne dane dotyczące skuteczności w leczeniu drugiego rzutu zaawansowanego HCC samodzielnie lub w skojarzeniu z TKI, proponujemy przeprowadzenie prospektywnego, eksploracyjnego, otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego fazy II zaawansowanego HCC PD-1 w skojarzeniu z lenwatynibem po progresji do leczenia pierwszego rzutu z lenalidomidem w celu wstępnej oceny skuteczności i bezpieczeństwa tego schematu.