Lenalidomida para revertir la resistencia a los medicamentos después del tratamiento de primera línea del CHC avanzado

El carcinoma hepatocelular (CHC) primario avanzado ha entrado en una nueva fase de investigación clínica y resultados de pacientes con la disponibilidad continua de nuevos agentes dirigidos e inhibidores de puntos de control inmunitarios. Más notables son lenvatinib en combinación con regímenes de inhibidores de PD-1 y los datos que siguen surgiendo de estos estudios.

La ASCO GI de 2020 publicó el Estudio 117, un estudio clínico de fase Ib de lenvatinib en combinación con Nivolumab para el tratamiento de primera línea de hepatocitos irresecables. El estudio fue un estudio de fase Ib abierto que inscribió a 30 pacientes, 17 con BCLC-estadio B y 13 con BCLC-estadio C. En la población ITT, la mediana de edad de los pacientes fue de 70 años (rango: 36-81 años) y 24 (80%) eran hombres. Se inscribieron 28 pacientes con estado funcional ECOG de ECOG 0 y 1 paciente con ECOG 2. Los pacientes incluidos recibieron 12 mg de lenvatinib (peso ≥60 kg) u 8 mg (peso <60 kg) por vía oral una vez al día y en combinación con Nivolumab 240 mg por vía intravenosa una vez cada 2 semanas. Los resultados del estudio fueron impresionantes, con una tasa de remisión completa general evaluada por el investigador del 10 % RC, una tasa de remisión parcial del 66,7 % PR, una tasa de remisión objetiva del 76,7 % ORR y una tasa de control de la enfermedad del 96,7 % DCR.

El ORR de la combinación de lenvatinib (lenvatinib en combinación con el inhibidor de PD-1) fue generalmente similar al de la combinación "A+T" (bevacizumab y atelelizumab). La tasa de control de la enfermedad (DCR) para la combinación de lenvatinib fue del 88 %, lo que indica la eficacia de lenvatinib en combinación con inmunoterapia.

Sin embargo, aún existen muchos desafíos para progresar a la terapia de segunda línea después del tratamiento de primera línea para el CHC avanzado. El primero es la eficacia limitada de las opciones de tratamiento de segunda línea recomendadas por las pautas de NCCN.

El estudio RESORCE mostró que regorafenib como agente único después del fracaso de sorafenib tratados con función hepática Child-Pugh clase A tenían una mOS (10,6 meses frente a 7,8 meses) y una SLPm (3,1 meses frente a 1,5 meses) más altas que el grupo de placebo. el estudio CELESTIAL mostró que cabozantinib como agente único para pacientes previamente tratados con sorafenib en pacientes con HCC que eran elegibles para la progresión después de al menos una terapia sistémica de primera línea, 707 pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 2:1 para recibir cabozantinib (60 mg, QD) o placebo. La SG fue significativamente mayor en el grupo de cabozantinib (10,2 meses frente a 8,0 meses, P=0,005). mPFS fue de 5,2 meses frente a 1,9 meses, respectivamente (P <0,001); ORR fue 4% y <1%, respectivamente (P = 0,009). Un estudio clínico de fase III global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de pacientes con CHC avanzado con AFP elevada después del fracaso de sorafenib en primera línea inscribió a 292 pacientes con CHC con sorafenib fallido y AFP inicial ≥ 400 ng/ml que fueron aleatorizados para recibir Ramucirumab (8mg/kg) o placebo en proporción 2:1. En comparación con el placebo, ramolutumab mejoró la SMO de los pacientes (8,5 meses frente a 7,3 meses, P = 0,019 9) y la SLPm (2,8 meses frente a 1,6 meses, P <0,0001) y redujo el riesgo de muerte en un 29 %; mientras que la ORR fue del 4,6 % y el 1,1 %, respectivamente (P = 0,115 6). El estudio CheckMate-040 [7] abrió un estudio de fase II de una estrategia de terapia de combinación inmune dual con Nivolumab en combinación con Ipilimumab) para el tratamiento de segunda línea. de CHC avanzado, que inscribió a pacientes con intolerancia a CHC avanzado o que progresaron con la terapia con sorafenib, con un 33 % (16/49; IC del 95 %: 20 a 48) que respondieron a la terapia de combinación inmune; BICR se evaluó según los criterios RECIST v1.1, con 8% (4/49) logrado CR y 24% (12/49) PR; La DOR varió de 4,6 meses a 30,5 meses, de los cuales el 88 % duró al menos 6 meses, el 56 % al menos 12 meses y el 31 % al menos 24 meses. Sin embargo, todos los estudios anteriores se realizaron después del fracaso del sorafenib solo, y no existen opciones de tratamiento eficaces para la progresión más allá de la inmunoterapia combinada dirigida.

Debido a la mayor ORR de lenvatinib en combinación con el anticuerpo PD-1 y la ausencia de riesgo de hemorragia letal, la mayoría de los médicos utilizan lenvatinib en combinación con el anticuerpo PD-1 para el carcinoma hepatocelular avanzado en aplicaciones del mundo real en China con buenos resultados. , pero no existe una opción de tratamiento de segunda línea eficaz para los pacientes que fracasan con lenvatinib en combinación con anticuerpos PD-1, por lo que nuestro estudio explora si la lenalidomida puede revertir a los pacientes que son resistentes a lenvatinib a lenvatinib en combinación con anticuerpos PD-1.

El estudio clínico de fase II realizado por el Grupo de Oncología de la Universidad de Brown mostró que la lenalidomida se usó como tratamiento de segunda línea para el carcinoma hepatocelular avanzado, con 6 de 40 pacientes (15 %) con una respuesta parcial y 2 pacientes (5 %) sin progresión. supervivencia de 36 y 32 meses, respectivamente, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 3,6 meses y una mediana de supervivencia global de 7,6 meses. La lenalidomida es segura y eficaz en el tratamiento de pacientes con cirrosis Child-Pugh A y B [8]. Un estudio en Taiwán encontró que la lenalidomida es activa en pacientes con HCC avanzado con un buen perfil de seguridad. La tasa de remisión del CHC avanzado que progresa con la monoterapia de lenalidomida con sorafenib fue del 13 % y la tasa de control de la enfermedad fue del 53 %. la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 9,1 %. La mediana de supervivencia libre de progresión y supervivencia global fue de 1,8 meses y 8,9 meses, respectivamente. La respuesta temprana de AFP se asoció significativamente con un mayor control de la enfermedad (76 % frente a 22 %, P = 0,001) y una supervivencia libre de progresión más prolongada (P = 0,020). Un estudio mostró que apatinib combinado con lenalidomida para el carcinoma hepatocelular primario avanzado mejoró el resultado del tratamiento y la calidad de vida, con una tasa efectiva general del 89,7 % frente al 79,6 % en el grupo de tratamiento con apatinib combinado con lenalidomida en comparación con el grupo de tratamiento con apatinib solo, respectivamente (P <0,01), al tiempo que reduce la incidencia de proteinuria, hipertensión, síndrome mano-pie, diarrea y malestar general.

La lenalidomida, un derivado de nueva generación de la talidomida, tiene efectos antitumorales duales antiangiogénicos e inmunomoduladores. La lenalidomida se une a su sustrato CRBN y forma un copolímero con la ubiquitinasa E3, que degrada los factores tumorales relacionados con el desarrollo de linfocitos IKZF 1 e IKZF 3 a través de la ubiquitinación. la degradación de IKZF 1 inhibe la unión del sustrato aguas abajo IRF4 a Myc y su expresión, logrando así efectos antitumorales; la degradación del factor IKZF3 promueve la proliferación de células T efectoras y células NK e induce la secreción de factores antitumorales como IFNγ por células T efectoras y células NK. La degradación del factor IKZF3 puede promover la proliferación de células T efectoras y células NK, y puede inducir la secreción de factores antitumorales como IFNγ por células T efectoras y células NK.

Estudios recientes han confirmado que la lenalidomida puede revertir la resistencia a los inhibidores de PD-1, y un estudio del grupo de Cang Yong de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Shanghái encontró que los inhibidores de PD-1 requieren receptores coestimuladores CD28 para promover la actividad de las células T CD8+ y citotoxicidad. Sin embargo, durante el agotamiento de las células T y la senescencia inmunitaria, la expresión de CD28 se inactiva con frecuencia, lo que conduce a la resistencia al inhibidor de PD-1, lo que limita la eficacia antitumoral de la inmunoterapia con PD-1. Este estudio muestra que la lenalidomida restaura la actividad antitumoral de las células T CD8+ deficientes en cd28 después de la resistencia a PD-1. La lenalidomida puede dirigirse a la ubiquitina ligasa CRBN para degradar Ikzf1 e Ikzf3 en las células T y liberar la interleucina-2 paracrina (IL-2) y la señalización intracelular de Notch que se requieren para activar las células T CD8+ en los tumores e inhibir el crecimiento tumoral a través del bloqueo de PD-1. Los hallazgos sugieren que la inmunoterapia con PD-1 de tumores sólidos en un estado rico en infiltración de células T CD28 podría beneficiarse de una combinación de lenalidomida para revertir la resistencia a los medicamentos.

En vista de lo anterior, creemos que la lenalidomida puede tener el potencial de revertir la resistencia a los medicamentos y aumentar la eficacia con la terapia inmunodirigida sinérgica. Sobre la base de sus datos preliminares de eficacia en el tratamiento de segunda línea del CHC avanzado solo o en combinación con TKI, proponemos realizar un estudio clínico de fase II prospectivo, exploratorio, de un solo brazo, abierto, multicéntrico del inhibidor PD-1 del CHC avanzado en combinación con lenvatinib después de la progresión a la terapia de primera línea más lenalidomida para evaluar preliminarmente la eficacia y seguridad de este régimen.