우심부전 환자의 기본 근세포 기능에 대한 혈역학적 평가 (HALT-RHF)

이 제안은 박출률 감소 및 폐고혈압(HFrEF-PH)이 있는 심부전 환자의 우심실(RV) 근세포 기능 장애에 대한 진단 및 기계적 이해를 향상시키는 것을 목표로 합니다. RV 기능 장애는 흔하며 HFrEF-PH에서 좋지 않은 결과를 가속화합니다. 그 중요성에도 불구하고 이를 특성화하는 임상적 능력은 여전히 ​​부정확합니다. 이는 좌심실 보조 장치에 따른 RV 실패 예측과 같은 많은 시나리오에서 예후 및 치료 노력을 좌절시킵니다. 2023년에 연구자들은 칼슘 활성화 등척성 장력 및 길이 의존적 활성 장력과 같은 RV 근세포 수축 예비 지수가 적출된 말기 인간 HFrEF-PH 심장의 RV 조직에서 감소한다고 보고했습니다. 특히, 임상 지표는 칼슘 활성화 장력과 어느 정도 상관관계가 있었지만 길이 의존성 장력의 우울증을 포착하는 데 완전히 실패했습니다. 후자는 RV Frank-Starling 예비의 주요 기여자입니다. 이러한 결함은 임상 지표가 RV 실패를 식별하지 못하는 한 가지 가능한 이유를 강조합니다. 이 연구의 단점은 말기 질병에 대한 연구였으며 연구자들은 초기 단계 질병의 근세포 기능 장애에 대한 더 나은 임상적 상관관계가 개입이 여전히 도움이 되는 시점에 더 많은 통찰력을 제공할 수 있다고 믿습니다. 연구자의 중심 가설은 HFrEF-PH에서 RV 근세포 질환을 임상적으로 확인하려면 운동 중에 나타나는 RV 수축력 측정이 필요하다는 것입니다. 원발성 PH 환자에 대한 연구자의 이전 연구는 이를 뒷받침하며, 심부전으로 인한 이차성 PH 환자의 새로운 예비 데이터도 이를 뒷받침합니다. 더 깊이 탐구하면서 연구자들은 최근 HFrEF-PH RV 근세포의 근절 두꺼운 필라멘트의 새로운 결핍을 보고했습니다. 이는 비활성 초이완 상태에서 과도한 미오신에 의해 발생하여 칼슘 또는 신장에 의한 교차 다리 형성을 방해하는 미오신입니다. -활성화. 후자는 작은 설치류에서는 볼 수 없고 최근 돼지에서만 보고되었기 때문에 중요합니다. 따라서 초이완된 미오신을 인간의 RV 근세포 및 챔버 예비에 새로 연결합니다. 연구자들의 새로운 인-단백질체 데이터는 미오신 결합 단백질-C 인산화가 적지만 여러 근절 Z-디스크 단백질의 인산화가 더 많다는 것을 보여주며 키나제 및 포스파타제 변형에 기초한 잠재적인 역할을 뒷받침합니다.

이 제안은 최근 발견에 의해 탄생되었습니다. 연구자의 목적은 다음과 같습니다: (1) 초기에서 중간 단계의 HFrEF-PH에서 RV 근세포 예비 실패를 포착하는 임상 지표를 식별하고; (2) 근세포 길이 의존성 수축 억제 메커니즘을 밝혀냅니다. (3) HFrEF-PH RV 실패에 유용할 수 있는 근절 활성화 약물을 테스트합니다. 연구자들은 최첨단 압력-체적 루프와 RV 챔버 기능의 임상 평가를 근세포 수축 장치의 표현형 분석과 결합합니다. 연구자들은 우울한 근세포 보유량에서 초이완된 미오신의 새로운 역할을 추가로 조사했습니다. 이 제안은 K23 지원과 뛰어난 협력 팀을 통해 지난 몇 년 동안 개발된 나의 번역 및 기본 근육 전문 지식을 활용합니다. 그 목표는 RV 및 고급 HF에 대한 NHLBI 전략 비전과 일치합니다. 세 가지 구체적인 목표가 있습니다:

목표 1. RV 운동 예비의 임상 측정이 초기 단계 HFrEF-PH의 RV 근세포 수축 기능 장애를 더 잘 반영하는지 여부를 테스트합니다. 우심 카테터로 의뢰된 HFrEF 환자는 존스 홉킨스(Johns Hopkins)에서 잘 확립된 프로토콜을 거쳐 휴식 시 RV 압력-볼륨 루프 매개변수와 앙와위 자전거 운동과 함께 임상 혈역학 및 심초음파 RV 지수를 평가합니다. RV 심내막심근 생검을 실시하고 분리된 근세포를 투과화하여 수축 역학과 칼슘 및 길이 활성화 장력을 평가합니다. 그런 다음 연구자들은 임상적 RV 운동 예비 매개변수가 RV 기능에 대해 일반적으로 사용되는 휴식 측정보다 RV 근세포 수축 예비 한계를 더 민감하게 반영하는지 여부를 테스트합니다.

목표 2. 감소된 HFrEF-PH RV 근세포 길이 의존 예비의 인산화 매개체의 역할과 정체성을 결정합니다. 새로운 인-단백질체 데이터는 HFrEF-PH RV 심근에서 두꺼운 필라멘트 단백질의 단백질 키나제 A(PKA) 저인산화와 Z-디스크 지지체 단백질의 과인산화를 발견합니다. PKA 배양은 근세포 길이에 따른 장력을 증가시키는 반면, 단백질 포스파타제 2a(PKA 변화를 역전시키지 않음)는 칼슘 활성화 장력을 향상시킵니다. 연구자들은 선택적 키나제 및 포스파타제 인큐베이션을 통해 투과화된 RV 근세포에서 HFrEF-PH의 근세포 수축 예비 실패와의 관련성을 테스트한 다음 고가치 인산화 변형 부위를 선택적으로 돌연변이시켜 길이 의존적 활성화에서의 역할을 테스트합니다.

목표 3: 새로운 근절 활성화 약물이 HFrEF RV 근육세포 길이 의존적 장력을 회복하는지 여부를 결정합니다. 두 가지 근절 활성화 약물이 HFrEF-PH RV 근세포에서 테스트되었습니다: danicamtiv 및 CK-136은 이전에 테스트된 유사한 약물보다 길이 의존적 장력을 더 잘 증가시켜야 합니다. 연구자들은 피부가 벗겨진 근세포 수축 예비력에 미치는 영향을 확인한 다음, 목표 1에서 확인된 임상 RV 예비 지수가 동일한 환자의 개별 HFrEF-PH RV 근세포에 미치는 영향을 예측할 수 있는지 테스트합니다.

예상 결과: 연구자들은 HFrEF-PH에서 RV 예비 실패에 대한 최적의 임상 지표를 식별하고, 길이 의존 예비의 근세포 메커니즘을 명확히 하며, 새로운 RV 약물을 테스트할 것입니다. 조사 결과는 HFrEF-PH로 인한 RV 고장에 영향을 미치며 다른 원인에도 적용되어야 합니다. 연구자 연구팀은 중개 RV 표현형 분석 및 근육 생물물리학 분야에서 뛰어난 전문 지식을 보유하고 있으며 이 제안을 전달할 수 있는 특별한 준비가 되어 있습니다.