Hemodynamické hodnocení funkce spodních myocytů u pravostranného srdečního selhání (HALT-RHF)

Tento návrh si klade za cíl zlepšit diagnostiku a mechanické pochopení dysfunkce myocytů pravé komory (RV) u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a plicní hypertenzí (HFrEF-PH). Dysfunkce pravé komory je běžná a urychluje špatné výsledky u HFrEF-PH. Přes jeho důležitost zůstává klinická schopnost jej charakterizovat nepřesná. To maří prognostické a terapeutické úsilí v mnoha scénářích, jako je predikce selhání pravé komory po zařízení na podporu levé komory. V roce 2023 výzkumníci oznámili, že indexy kontraktilní rezervy RV myocytů, jako je vápníkem aktivované izometrické napětí a na délce závislé aktivní napětí, jsou sníženy v RV tkáni explantovaných lidských srdcí HFrEF-PH v konečném stádiu. Je pozoruhodné, že klinické ukazatele mírně korelovaly s tenzí aktivovanou vápníkem, ale zcela se nepodařilo zachytit depresi napětí závislého na délce, což je klíčový přispěvatel k RV Frank-Starlingově rezervě. Tento nedostatek zdůrazňuje jeden z možných důvodů, proč klinické ukazatele nedokážou identifikovat selhání RV. Nedostatkem této práce byla studie konečného stádia onemocnění a výzkumníci se domnívají, že lepší klinické koreláty dysfunkce myocytů z časného stádia onemocnění mohou poskytnout lepší pohled v době, kdy by intervence byly stále užitečné. Ústřední hypotézou výzkumníků je, že klinická identifikace onemocnění myocytů pravé komory u HFrEF-PH vyžaduje měření kontraktilní rezervy pravé komory, jak je to vyvoláno během cvičení. Předchozí studie výzkumníků u pacientů s primární PH to podporuje a nová předběžná data u pacientů se sekundární PH po srdečním selhání to také podporují. Když se ponoříme hlouběji, výzkumníci nedávno oznámili nový nedostatek sarkomerového tlustého vlákna v myocytech HFrEF-PH RV, řízený nadbytkem myosinu v neaktivním superrelaxovaném stavu, který brání jeho náboru k vytvoření příčných můstků buď vápníkem nebo natažením. -aktivace. Posledně jmenovaný je důležitý, protože se nevyskytuje u malých hlodavců a teprve nedávno byl hlášen u prasat, čímž nově spojuje super-relaxovaný myosin s RV myocytem a rezervou komory u lidí. Nová fosfo-proteomická data výzkumníků ukazují menší fosforylaci protein-C vázající myosin, ale větší fosforylaci několika proteinů Z-disku sarkomer a podporují potenciální roli založenou na modifikacích kináz a fosfatáz.

Tento návrh vznikl na základě těchto nedávných zjištění. Cíle výzkumníků jsou: (1) identifikovat klinické ukazatele, které zachycují selhání rezervy RV myocytů v časnějším až středním stádiu HFrEF-PH; (2) odhalit mechanismy kontraktilní deprese závislé na délce myocytů; a (3) testovat léky aktivující sarkomery, které by se mohly ukázat jako užitečné při selhání RV HFrEF-PH. Vyšetřovatelé kombinují nejmodernější smyčku tlak-objem a klinické hodnocení funkce komory pravé komory s fenotypizací kontraktilního aparátu myocytů. Vyšetřovatelé dále zkoumají novou roli super-relaxovaného myosinu v snížené rezervě myocytů. Návrh využívá mé odborné znalosti v oblasti translačních a základních svalů vyvinuté během posledních několika let s podporou K23 a hvězdným týmem spolupráce. Jeho cíle jsou v souladu se strategickými vizemi NHLBI pro RV a pokročilé HF. Existují tři konkrétní cíle:

Cíl 1. Otestovat, zda klinická měření rezervy zátěže pravé komory lépe odrážejí kontraktilní dysfunkci myocytů pravé komory v časnějším stadiu HFrEF-PH. Pacienti s HFrEF doporučení pro pravostrannou srdeční kath podstupují dobře zavedený protokol ve společnosti Johns Hopkins pro hodnocení klinických hemodynamických a echokardiografických indexů RV spolu s parametry smyčky tlaku a objemu PK v klidu a při cvičení na kole vleže. Jsou získány biopsie endomyokardu pravé komory a izolované myocyty permeabilizovány, aby se vyhodnotila kontraktilní mechanika a vápníkem a délkou aktivované napětí. Vyšetřovatelé poté otestují, zda klinické parametry zátěžové rezervy RV budou citlivěji odrážet omezení kontraktilní rezervy myocytů RV než běžně používaná klidová měření funkce RV.

Cíl 2. Určit role a identity fosforylačních mediátorů redukované rezervy myocytů závislé na délce HFrEF-PH RV. Nová fosfo-proteomická data nalézají proteinkinázu A (PKA)-hypofosforylaci tlustých filamentových proteinů a hyperfosforylaci proteinů skeletu Z-disku v HFrEF-PH RV myokardu. Inkubace PKA zvyšuje napětí závislé na délce myocytů, zatímco proteinová fosfatáza 2a (která nevrací změny PKA) zlepšuje kalciem aktivované napětí. Vyšetřovatelé testují význam selhání kontraktilní rezervy myocytů u HFrEF-PH v permeabilizovaných myocytech RV pomocí selektivní inkubace kinázy a fosfatázy, poté selektivně mutují vysoce hodnotná fosfo-modifikovaná místa, aby otestovali roli v aktivaci závislé na délce.

Cíl 3: Zjistit, zda novější léky aktivující sarkomery obnovují napětí myocytů závislé na délce HFrEF RV. V myocytech HFrEF-PH RV jsou testována dvě léčiva aktivující sarkomery: danicamtiv a CK-136, které by měly zvyšovat napětí v závislosti na délce lépe než podobná dříve testovaná léčiva. Vyšetřovatelé určí dopad na kontraktilní rezervu myocytů potažených kůží a poté otestují, zda klinické indexy rezervy RV identifikované v Cíli 1 mohou předpovídat dopad na jednotlivé HFrEF-PH RV myocyty od stejného pacienta.

Očekávané výsledky: vyšetřovatelé identifikují optimální klinické ukazatele selhání RV rezervy u HFrEF-PH, objasní myocytové mechanismy délkově závislé rezervy a otestují nová léčiva RV. Nálezy ovlivní selhání RV způsobené HFrEF-PH a měly by se vztahovat i na jeho další příčiny. Výzkumný tým výzkumníků má výjimečné odborné znalosti v oblasti translačního fenotypování RV a svalové biofyziky a je jedinečně připraven splnit tento návrh.