Hemodynamisk bedömning av underliggande myocyTe funktion vid höger hjärtsvikt (HALT-RHF)

Detta förslag syftar till att förbättra diagnostik och mekanistisk förståelse av höger ventrikulär (RV) myocytdysfunktion hos hjärtsviktspatienter med reducerad ejektionsfraktion och pulmonell hypertoni (HFrEF-PH). RV-dysfunktion är vanligt och påskyndar dåliga resultat i HFrEF-PH. Trots dess betydelse förblir den kliniska förmågan att karakterisera den oprecis. Detta frustrerar prognostiska och terapeutiska ansträngningar i många scenarier, såsom förutsägelse av RV-fel efter vänsterkammarhjälp. År 2023 rapporterade utredarna att RV-myocyters kontraktila reservindex, såsom kalciumaktiverad isometrisk spänning och längdberoende aktiv spänning, minskade i RV-vävnad i explanterade humana HFrEF-PH-hjärtan i slutstadiet. Noterbart var att kliniska index korrelerade blygsamt med kalciumaktiverad spänning men misslyckades fullständigt med att fånga depression av längdberoende spänning, den senare en viktig bidragande faktor till RV Frank-Starlings reserv. Denna brist belyser en möjlig orsak till att kliniska index misslyckas med att identifiera RV-fel. En brist i detta arbete var dess studie av sjukdom i slutstadiet, och forskarna tror att bättre kliniska korrelat av myocytdysfunktion från tidigare sjukdomsstadier kan ge mer insikt vid en tidpunkt då interventioner fortfarande skulle vara till hjälp. Utredarnas centrala hypotes är att klinisk identifiering av RV-myocytsjukdom i HFrEF-PH kräver mätning av RV-kontraktil reserv, vilket framkallas under träning. Utredarnas tidigare studie av primära PH-patienter stöder detta, och nya preliminära data från patienter med PH sekundärt till hjärtsvikt gör det också. Utredarna grävde djupare och rapporterade nyligen en ny brist på det tjocka sarkomerfilamentet i HFrEF-PH RV-myocyter, driven av ett överskott av myosin i det inaktiva superavslappnade tillståndet som hindrar dess rekrytering att bilda korsbryggor genom antingen kalcium- eller sträckning -aktivering. Det sistnämnda är viktigt eftersom det inte ses hos små gnagare, och bara nyligen rapporterats hos grisar, vilket nyligen kopplar superavslappnat myosin till RV-myocyter och kammarreserv hos människor. Utredarnas nya fosfoproteomiska data visar mindre myosinbindande protein-C-fosforylering och ännu mer fosforylering av flera sarkomer-Z-diskproteiner, och stödjer den potentiella rollen baserad på kinas- och fosfatasmodifieringar.

Detta förslag skapades av dessa senaste rön. Utredarnas mål är att: (1) identifiera kliniska index som fångar RV-myocytreserver i tidigare till mitten av HFrEF-PH; (2) avslöja mekanismer för myocytlängdberoende kontraktil depression; och (3) testa sarkomeraktiverande läkemedel som kan visa sig användbara för HFrEF-PH RV-fel. Utredarna kombinerar den senaste tryck-volymslingan och kliniska bedömningar av RV-kammarens funktion med fenotypning av myocytens kontraktila apparatur. Utredarna utforskar ytterligare en ny roll för superavslappnat myosin i deprimerad myocytreserv. Förslaget utnyttjar min translationella och grundläggande muskelexpertis som utvecklats under de senaste åren med K23-stöd och ett fantastiskt samarbetsteam. Dess mål är i linje med NHLBI:s strategiska visioner för husbilen och avancerad HF. Det finns tre specifika mål:

Syfte 1. Testa om kliniska mått på RV-ansträngningsreserv bättre återspeglar RV-myocyters kontraktil dysfunktion i tidigare stadium av HFrEF-PH. HFrEF-patienter som hänvisas till höger hjärtkat genomgår ett väletablerat protokoll hos Johns Hopkins för att bedöma kliniska hemodynamiska och ekokardiografiska RV-index tillsammans med RV-tryck-volymloopparametrar i vila och med liggande cykelträning. RV endomyokardiella biopsier erhålls och isolerade myocyter permeabiliseras för att bedöma kontraktil mekanik och kalcium- och längdaktiverad spänning. Utredarna testar sedan om kliniska parametrar för RV-ansträngningsreserv kommer att återspegla begränsningar av RV-myocyters kontraktila reserv än vanliga vilomått på RV-funktion.

Syfte 2. Bestäm roller och identiteter för fosforyleringsmediatorer med reducerad HFrEF-PH RV-myocytlängdberoende reserv. Nya fosfo-proteomiska data finner proteinkinas A (PKA)-hypofosforylering av tjocka filamentproteiner och hyperfosforylering av Z-skivställningsproteiner i HFrEF-PH RV-myokardiet. PKA-inkubation ökar myocytlängdberoende spänning, medan proteinfosfatas 2a (som inte vänder PKA-förändringar) förbättrar kalciumaktiverad spänning. Utredarna testar relevansen för myocytkontraktila reservsvikt i HFrEF-PH i permeabiliserade RV-myocyter genom selektiv kinas- och fosfatasinkubation, och muterar sedan selektivt högvärdiga fosfomodifierade ställen för att testa rollen i längdberoende aktivering.

Syfte 3: Bestäm om nyare sarkomeraktiverande läkemedel återställer HFrEF RV-myocytlängdberoende spänning. Två sarkomeraktiverande läkemedel testas i HFrEF-PH RV-myocyter: danicamtiv och CK-136, som bör förstärka längdberoende spänning bättre än liknande, tidigare testade läkemedel. Utredarna fastställer inverkan på hudmyocyters kontraktila reserv och testar sedan om de kliniska RV-reservindexen som identifierats i Mål 1 kan förutsäga påverkan på individuella HFrEF-PH RV-myocyter från samma patient.

Förväntade resultat: utredarna kommer att identifiera optimala kliniska index för RV-reservsvikt i HFrEF-PH, klargöra myocytmekanismer för längdberoende reserv och testa nya RV-läkemedel. Fynden kommer att påverka RV-fel på grund av HFrEF-PH och bör även gälla dess andra orsaker. Utredarnas forskargrupp har exceptionell expertis inom translationell RV-fenotypning och muskelbiofysik och är unikt redo att leverera på detta förslag.