Évaluation hémodynamique de la fonction sous-jacente des myocytes dans l'insuffisance cardiaque droite (HALT-RHF)

Cette proposition vise à améliorer le diagnostic et la compréhension mécaniste du dysfonctionnement des myocytes ventriculaires droits (RV) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite et hypertension pulmonaire (HFrEF-PH). Le dysfonctionnement du VD est courant et accélère les mauvais résultats de l'HFrEF-PH. Malgré son importance, la capacité clinique à le caractériser reste imprécise. Cela contrecarre les efforts pronostiques et thérapeutiques dans de nombreux scénarios, tels que la prédiction d'une défaillance du VD après un dispositif d'assistance ventriculaire gauche. En 2023, les enquêteurs ont rapporté que les indices de réserve contractile des myocytes RV, tels que la tension isométrique activée par le calcium et la tension active dépendante de la longueur, sont réduits dans le tissu RV des cœurs humains HFrEF-PH explantés en phase terminale. Notamment, les indices cliniques étaient légèrement corrélés à la tension activée par le calcium, mais ne parvenaient absolument pas à capturer la dépression de la tension dépendante de la longueur, cette dernière étant un contributeur clé à la réserve RV Frank-Starling. Cette déficience met en évidence une raison possible pour laquelle les indices cliniques ne parviennent pas à identifier une défaillance du VD. Une lacune de ce travail était l'étude de la maladie en phase terminale, et les enquêteurs pensent que de meilleurs corrélats cliniques du dysfonctionnement des myocytes à un stade précoce de la maladie pourraient fournir plus d'informations à un moment où les interventions seraient encore utiles. L'hypothèse centrale des enquêteurs est que l'identification clinique de la maladie des myocytes du RV dans l'HFrEF-PH nécessite de mesurer la réserve contractile du RV, comme cela est obtenu pendant l'exercice. L'étude antérieure des enquêteurs sur les patients atteints d'HTP primaire le confirme, et de nouvelles données préliminaires chez les patients atteints d'HTP secondaire à une insuffisance cardiaque le font également. En approfondissant, les enquêteurs ont récemment signalé une nouvelle déficience du filament épais du sarcomère dans les myocytes HFrEF-PH RV, provoquée par un excès de myosine à l'état super-relâché inactif qui entrave son recrutement pour former des ponts croisés par le calcium ou l'étirement. -Activation. Ce dernier point est important car il n'est pas observé chez les petits rongeurs et n'a été signalé que récemment chez les porcs, reliant ainsi la myosine super-relâchée aux myocytes RV et à la réserve de chambre chez l'homme. Les nouvelles données phospho-protéomiques des enquêteurs montrent moins de phosphorylation de la protéine C de liaison à la myosine, mais plus de phosphorylation de plusieurs protéines du disque Z du sarcomère, et soutiennent le rôle potentiel basé sur les modifications de la kinase et de la phosphatase.

Cette proposition est née de ces découvertes récentes. Les objectifs des enquêteurs sont de : (1) identifier les indices cliniques qui capturent l'échec de la réserve de myocytes RV dans les stades précoces à intermédiaires de l'HFrEF-PH ; (2) découvrir les mécanismes de la dépression contractile dépendant de la longueur des myocytes ; et (3) tester des médicaments activant les sarcomères qui pourraient s'avérer utiles en cas d'échec du RV HFrEF-PH. Les enquêteurs combinent une boucle pression-volume de pointe et des évaluations cliniques de la fonction de la chambre RV avec le phénotypage de l'appareil contractile des myocytes. Les enquêteurs explorent en outre un nouveau rôle de la myosine super détendue dans la réserve myocytaire déprimée. La proposition s'appuie sur mon expertise translationnelle et musculaire de base développée au cours des dernières années avec le soutien de K23 et une équipe collaborative exceptionnelle. Ses objectifs s’alignent sur les visions stratégiques du NHLBI pour le RV et le HF avancé. Il existe trois objectifs spécifiques :

Objectif 1. Tester si les mesures cliniques de la réserve d'exercice du RV reflètent mieux le dysfonctionnement contractile des myocytes du RV dans l'HFrEF-PH à un stade précoce. Les patients HFrEF référés pour un cathétérisme cardiaque droit subissent un protocole bien établi à Johns Hopkins pour évaluer les indices cliniques hémodynamiques et échocardiographiques du VD ainsi que les paramètres de la boucle pression-volume du VD au repos et avec un exercice de vélo en décubitus dorsal. Des biopsies endomyocardiques du RV sont obtenues et des myocytes isolés perméabilisés pour évaluer la mécanique contractile et la tension activée par le calcium et la longueur. Les enquêteurs testent ensuite si les paramètres cliniques de réserve d'exercice du RV refléteront de manière plus sensible les limitations de la réserve contractile des myocytes du RV que les mesures de repos couramment utilisées de la fonction du RV.

Objectif 2. Déterminer les rôles et les identités des médiateurs de phosphorylation de la réserve réduite dépendant de la longueur des myocytes HFrEF-PH RV. De nouvelles données phosphoprotéomiques révèlent une hypophosphorylation de la protéine kinase A (PKA) des protéines des filaments épais et une hyperphosphorylation des protéines d'échafaudage du disque Z dans le myocarde HFrEF-PH RV. L'incubation de la PKA augmente la tension dépendante de la longueur des myocytes, tandis que la protéine phosphatase 2a (qui n'inverse pas les modifications de la PKA) améliore la tension activée par le calcium. Les enquêteurs testent la pertinence de l'échec de la réserve contractile des myocytes dans HFrEF-PH dans les myocytes RV perméabilisés par incubation sélective de kinase et de phosphatase, puis mutent sélectivement les sites phospho-modifiés de haute valeur pour tester le rôle dans l'activation dépendante de la longueur.

Objectif 3 : Déterminer si les nouveaux médicaments activant les sarcomères rétablissent la tension dépendante de la longueur des myocytes HFrEF RV. Deux médicaments activant les sarcomères sont testés dans les myocytes HFrEF-PH RV : le danicamtiv et le CK-136, qui devraient mieux augmenter la tension dépendante de la longueur que les médicaments similaires testés précédemment. Les enquêteurs déterminent l'impact sur la réserve contractile des myocytes écorchés, puis testent si les indices cliniques de réserve RV identifiés dans l'objectif 1 peuvent prédire l'impact sur les myocytes RV HFrEF-PH individuels du même patient.

Résultats attendus : les enquêteurs identifieront les indices cliniques optimaux d'échec de la réserve RV dans HFrEF-PH, clarifieront les mécanismes myocytaires de la réserve dépendante de la longueur et testeront de nouveaux médicaments RV. Les résultats auront un impact sur l'échec du VD dû à l'HFrEF-PH et devraient également s'appliquer à ses autres causes. L'équipe de recherche des chercheurs possède une expertise exceptionnelle dans le phénotypage translationnel du RV et la biophysique musculaire et est particulièrement bien placée pour concrétiser cette proposition.