Hemodynaaminen arvio taustalla olevasta myosyyttitoiminnasta oikean sydämen vajaatoiminnassa (HALT-RHF)

Tämän ehdotuksen tarkoituksena on parantaa oikean kammion (RV) myosyyttihäiriön diagnoosia ja mekaanista ymmärrystä sydämen vajaatoimintapotilailla, joilla on vähentynyt ejektiofraktio ja pulmonaalinen hypertensio (HFrEF-PH). RV-toimintahäiriö on yleinen ja nopeuttaa huonoja tuloksia HFrEF-PH:ssa. Sen tärkeydestä huolimatta kliininen kyky karakterisoida sitä on edelleen epätarkka. Tämä turhauttaa ennuste- ja terapeuttiset pyrkimykset monissa skenaarioissa, kuten vasemman kammion apulaitteen jälkeisen RV-vaurion ennustamisessa. Vuonna 2023 tutkijat raportoivat, että RV-myosyyttien supistumisvaraindeksit, kuten kalsiumaktivoitu isometrinen jännitys ja pituudesta riippuva aktiivinen jännitys, ovat pienentyneet eksplantoitujen loppuvaiheen ihmisen HFrEF-PH-sydämien RV-kudoksessa. Erityisesti kliiniset indeksit korreloivat vaatimattomasti kalsiumin aktivoiman jännityksen kanssa, mutta ne eivät täysin pystyneet kaappaamaan pituudesta riippuvaa jännitystä, jälkimmäinen on avaintekijä RV Frank-Starlingin varassa. Tämä puute korostaa yhtä mahdollista syytä, miksi kliiniset indeksit eivät pysty tunnistamaan RV-häiriötä. Tämän työn puute oli sen tutkimus loppuvaiheen taudista, ja tutkijat uskovat, että paremmat kliiniset korrelaatiot myosyyttien toimintahäiriöstä aikaisemman vaiheen taudista voivat tarjota enemmän tietoa ajankohtana, jolloin interventioista olisi vielä hyötyä. Tutkijoiden keskeinen hypoteesi on, että RV-myosyyttisairauden kliininen tunnistaminen HFrEF-PH:ssa edellyttää RV:n supistumisvaran mittaamista, kuten harjoituksen aikana ilmaantuu. Tutkijoiden aiempi tutkimus primaarisista PH-potilaista tukee tätä, ja myös uudet alustavat tiedot potilaista, joilla on sekundaarinen sydämen vajaatoiminta. Tutkijat raportoivat äskettäin uudesta HFrEF-PH RV -lihassoluissa olevan sarkomeerin paksun filamentin puutteesta, joka johtuu myosiinin ylimäärästä inaktiivisessa superrentotilassa, mikä estää sen kerääntymisen muodostamaan ristisiltoja joko kalsiumin tai venytyksen avulla. -aktivointi. Jälkimmäinen on tärkeä, koska sitä ei havaita pienillä jyrsijöillä, ja siitä on raportoitu vasta äskettäin sioissa, mikä yhdistää äskettäin superrelakan myosiinin RV-myosyytteihin ja kammioreserviin ihmisillä. Tutkijoiden uudet fosfoproteominen tiedot osoittavat vähemmän myosiinia sitovaa proteiini-C-fosforylaatiota, mutta useiden sarkomeeri-Z-kiekkoproteiinien fosforylaatiota, ja tukevat kinaasi- ja fosfataasimodifikaatioihin perustuvaa mahdollista roolia.

Tämä ehdotus sai alkunsa näistä viimeaikaisista havainnoista. Tutkijoiden tavoitteet ovat: (1) tunnistaa kliiniset indeksit, jotka kuvaavat RV-lihassolureservin vajaatoimintaa aikaisemman ja keskivaiheen HFrEF-PH:ssa; (2) paljastaa myosyyttien pituudesta riippuvaisen supistumisen laman mekanismit; ja (3) testata sarkomeeria aktivoivia lääkkeitä, jotka saattavat osoittautua hyödyllisiksi HFrEF-PH RV:n epäonnistumiseen. Tutkijat yhdistävät huippuluokan paine-tilavuussilmukan ja RV-kammion toiminnan kliiniset arvioinnit myosyyttien supistumislaitteiston fenotyyppiin. Tutkijat tutkivat edelleen superrentoutetun myosiinin uutta roolia masentuneessa myosyyttivarannossa. Ehdotuksessa hyödynnetään viime vuosien aikana K23-tuen ja loistavan yhteistyötiimin avulla kehitettyä translaatio- ja peruslihasosaamiseni. Sen tavoitteet ovat linjassa NHLBI:n strategisten visioiden kanssa matkailuautosta ja edistyneestä HF:stä. On kolme erityistä tavoitetta:

Tavoite 1. Testaa, heijastavatko RV-harjoitusvaran kliiniset mittaukset paremmin RV-lihassolujen supistumishäiriötä aikaisemman vaiheen HFrEF-PH:ssa. HFrEF-potilaat, joille on lähetetty oikean sydämen kathi, käyvät läpi Johns Hopkinsissa vakiintuneen protokollan kliinisen hemodynaamisten ja kaikukardiografisten RV-indeksien arvioimiseksi sekä RV-paine-tilavuussilmukkaparametrit levossa ja selällään pyöräillessä. Otetaan RV:n endomyokardiaaliset biopsiat ja eristetyt myosyytit permeabilisoidaan supistumismekaniikan ja kalsiumin ja pituuden aktivoiman jännityksen arvioimiseksi. Tämän jälkeen tutkijat testaavat, heijastavatko kliiniset RV-harjoitusvaran parametrit herkemmin RV-lihassolujen supistumisvaran rajoituksia kuin yleisesti käytetyt RV-toiminnan lepomitat.

Tavoite 2. Selvitä vähentyneen HFrEF-PH RV myosyytin pituudesta riippuvan varannon fosforylaatiovälittäjien roolit ja identiteetit. Uudet fosfoproteomiset tiedot löytävät proteiinikinaasi A (PKA) -hypofosforylaation paksujen filamenttiproteiinien ja hyperfosforyloitumisen Z-levytelineiden proteiinien HFrEF-PH RV sydänlihaksessa. PKA-inkubaatio lisää myosyyttien pituudesta riippuvaa jännitystä, kun taas proteiinifosfataasi 2a (joka ei kumoa PKA-muutoksia) parantaa kalsiumin aktivoimaa jännitystä. Tutkijat testaavat merkitystä myosyyttien supistumisvaran puutteelle HFrEF-PH:ssa permeabilisoiduissa RV-myosyyteissä selektiivisellä kinaasi- ja fosfataasi-inkubaatiolla ja mutatoivat sitten selektiivisesti arvokkaita fosfomodifioituja kohtia testatakseen roolia pituudesta riippuvaisessa aktivaatiossa.

Tavoite 3: Selvitä, palauttavatko uudemmat sarkomeereja aktivoivat lääkkeet HFrEF RV:n myosyyttien pituudesta riippuvan jännityksen. HFrEF-PH RV-myosyyteissä testataan kahta sarkomeeria aktivoivaa lääkettä: danicamtiv ja CK-136, joiden pitäisi lisätä pituudesta riippuvaa jännitystä paremmin kuin vastaavat, aiemmin testatut lääkkeet. Tutkijat määrittävät vaikutuksen nyljettyjen myosyyttien supistumisreserviin ja testaavat sitten, voivatko tavoitteessa 1 tunnistetut kliiniset RV-reserviindeksit ennustaa vaikutuksen saman potilaan yksittäisiin HFrEF-PH RV -myosyytteihin.

Odotetut tulokset: tutkijat tunnistavat optimaaliset kliiniset indikaattorit RV-reservin vajaatoiminnalle HFrEF-PH:ssa, selvittävät pituudesta riippuvan varannon myosyyttimekanismit ja testaavat uusia RV-lääkkeitä. Havainnot vaikuttavat HFrEF-PH:n aiheuttamiin RV-häiriöihin, ja niiden pitäisi koskea myös sen muita syitä. Tutkijoiden tutkimusryhmällä on poikkeuksellinen asiantuntemus translatiivisesta RV-fenotyypistä ja lihasten biofysiikasta, ja se on ainutlaatuisen valmis toteuttamaan tämän ehdotuksen.