Гемодинамическая оценка функции миоцитов при правожелудочковой недостаточности (HALT-RHF)

Это предложение направлено на улучшение диагностики и понимания механизма дисфункции миоцитов правого желудочка (ПЖ) у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и легочной гипертензией (HFrEF-PH). Дисфункция ПЖ встречается часто и ускоряет неблагоприятные исходы при HFrEF-PH. Несмотря на его важность, клиническая возможность охарактеризовать его остается неточной. Это сводит на нет прогностические и терапевтические усилия во многих сценариях, таких как прогнозирование недостаточности ПЖ после установки вспомогательного устройства левого желудочка. В 2023 году исследователи сообщили, что показатели сократительного резерва миоцитов ПЖ, такие как изометрическое напряжение, активируемое кальцием, и активное напряжение, зависящее от длины, снижаются в ткани ПЖ эксплантированных сердец человека с терминальной стадией HFrEF-PH. Примечательно, что клинические показатели умеренно коррелировали с напряжением, активируемым кальцием, но совершенно не отражали депрессию напряжения, зависящего от длины, которое является ключевым фактором резерва Р.В. Франка-Старлинга. Этот недостаток подчеркивает одну из возможных причин, почему клинические показатели не позволяют выявить недостаточность ПЖ. Недостатком этой работы было изучение терминальной стадии заболевания, и исследователи полагают, что лучшие клинические корреляции дисфункции миоцитов на более ранних стадиях заболевания могут дать больше информации в тот момент, когда вмешательства все еще будут полезны. Основная гипотеза исследователей заключается в том, что клиническая идентификация заболевания миоцитов ПЖ при HFrEF-PH требует измерения сократительного резерва ПЖ, что определяется во время физических упражнений. Предыдущее исследование, проведенное исследователями на пациентах с первичной ЛГ, подтверждает это, и новые предварительные данные у пациентов с ЛГ, вторичной по отношению к сердечной недостаточности, также подтверждают это. Копнув глубже, исследователи недавно сообщили о новом дефиците толстых нитей саркомера в миоцитах ПЖ HFrEF-PH, вызванном избытком миозина в неактивном сверхрасслабленном состоянии, который препятствует его рекрутированию для образования поперечных мостиков за счет кальция или растяжения. -активация. Последнее важно, поскольку оно не наблюдается у мелких грызунов и лишь недавно сообщалось у свиней, таким образом, впервые связывая сверхрасслабленный миозин с миоцитами правого желудочка и резервом камеры у человека. Новые фосфопротеомные данные исследователей показывают меньшее фосфорилирование миозин-связывающего белка-C, но большее фосфорилирование нескольких белков Z-диска саркомера и подтверждают потенциальную роль, основанную на модификациях киназы и фосфатазы.

Это предложение было порождено этими недавними открытиями. Задачи исследователей: (1) определить клинические показатели, которые отражают недостаточность резерва миоцитов ПЖ на ранней и средней стадии HFrEF-PH; (2) раскрыть механизмы зависимой от длины сократительной депрессии миоцитов; и (3) протестировать препараты, активирующие саркомер, которые могут оказаться полезными при недостаточности HFrEF-PH RV. Исследователи сочетают современную петлю давления-объема и клиническую оценку функции камеры ПЖ с фенотипированием сократительного аппарата миоцитов. Исследователи далее исследуют новую роль сверхрасслабленного миозина в снижении резерва миоцитов. В этом предложении использованы мои поступательные и базовые знания в области мышц, полученные за последние несколько лет при поддержке K23 и звездной совместной команде. Его цели совпадают со стратегическим видением NHLBI в отношении RV и продвинутых HF. Есть три конкретные цели:

Цель 1. Проверить, лучше ли клинические показатели резерва физической нагрузки ПЖ отражают сократительную дисфункцию миоцитов ПЖ на ранней стадии HFrEF-PH. Пациенты с ССНнФВ, направленные на катетеризацию правых отделов сердца, проходят хорошо зарекомендовавший себя протокол в Университете Джонса Хопкинса для оценки клинических гемодинамических и эхокардиографических показателей ПЖ, а также параметров петли давления-объема ПЖ в покое и при упражнениях на велосипеде в положении лежа. Получают биопсию эндомиокарда ПЖ и пермеабилизируют изолированные миоциты для оценки сократительной механики и напряжения, активируемого кальцием и длиной. Затем исследователи проверяют, будут ли клинические параметры резерва физической нагрузки ПЖ более чувствительно отражать ограничения сократительного резерва миоцитов ПЖ, чем обычно используемые показатели функции ПЖ в состоянии покоя.

Цель 2. Определить роль и идентичность медиаторов фосфорилирования резерва миоцитов ПЖ, зависящего от длины сниженной HFrEF-PH. Новые фосфопротеомные данные обнаруживают гипофосфорилирование протеинкиназой А (PKA) белков толстых филаментов и гиперфосфорилирование белков каркаса Z-диска в миокарде HFrEF-PH RV. Инкубация PKA увеличивает напряжение миоцитов, зависящее от длины, тогда как протеинфосфатаза 2a (которая не обращает вспять изменения PKA) улучшает напряжение, активируемое кальцием. Исследователи проверяют связь с недостаточностью сократительного резерва миоцитов при HFrEF-PH в пермеабилизированных миоцитах RV путем селективной инкубации киназы и фосфатазы, а затем выборочно мутируют высокоценные фосфомодифицированные сайты, чтобы проверить роль в зависимой от длины активации.

Цель 3: Определить, восстанавливают ли новые активирующие саркомер препараты зависимое от длины HFrEF RV миоцитов. На миоцитах HFrEF-PH RV тестируются два препарата, активирующих саркомер: даникамтив и CK-136, которые должны усиливать зависимое от длины напряжение лучше, чем аналогичные, ранее протестированные препараты. Исследователи определяют влияние на сократительный резерв миоцитов с кожурой, а затем проверяют, могут ли клинические индексы резерва ПЖ, определенные в цели 1, предсказать влияние на отдельные миоциты HFrEF-PH ПЖ у одного и того же пациента.

Ожидаемые результаты: исследователи определят оптимальные клинические показатели недостаточности резерва ПЖ при СНнФВ-ПГ, прояснят механизмы миоцитарного резерва, зависящего от длины, и протестируют новые препараты ПЖ. Полученные данные повлияют на недостаточность ПЖ из-за HFrEF-PH, а также должны применяться и к другим ее причинам. Исследовательская группа исследователей обладает исключительным опытом в области трансляционного фенотипирования РВ и биофизики мышц и обладает уникальными возможностями для реализации этого предложения.