발사르탄 대 암로디핀 및 낮은 혈압이 본태성 고혈압의 신장 결과에 미치는 영향 (VALUE)

VALUE는 연구자가 시작하고 주도한 다기관, 전향적, 이중 맹검 무작위 임상 시험이었습니다. 연구는 1997년부터 2004년까지 진행됐다. 후원자는 연구 설계를 위해 연구자와 상호 작용하는 역할을 맡은 노바티스였으며, 노바티스는 연구 현장을 모니터링하고 원본 데이터 검증을 제공했습니다. 2011년 노르웨이 오슬로에 있는 울레발 대학병원(Ullevaal University Hospital)은 자금 제공자와의 서면 계약에 명시된 조건으로 데이터베이스를 인수했습니다. 한 명의 저자(S.E.K.)는 그때부터 모든 데이터에 대한 전체 액세스 권한을 갖고 데이터의 무결성과 데이터 분석을 책임졌습니다. 따라서 데이터 파일은 저자의 손에 있으며 Novartis는 본 연구에서 아무런 역할도 하지 않았습니다.

이 임상시험은 윤리위원회의 승인을 받았으며 31개국의 모든 참가자로부터 서면 동의를 얻었습니다.

이 연구는 전향적 무작위 이중 맹검 설계를 통해 50세 이상 고혈압 환자의 심장 질병률과 사망률에 대한 두 가지 다른 항고혈압 치료 요법의 효과를 비교했습니다. 한 처방은 ARB 발사르탄을 기반으로 했고, 다른 처방은 CCB 암로디핀을 기반으로 했습니다.

VALUE명의 참가자는 나이, 남성 성별, 심전도 좌심실 비대(ECG-LVH)와 같은 특정 조건의 존재 여부를 포함하여 미리 정의된 위험 요인의 조합을 기준으로 선택되었습니다. 또는 긴장 패턴이 없고, 혈청 크레아티닌 ≥150μmol/l, 단백뇨(두 번의 다른 방문에서 아침 소변에서 양성 딥스틱), 당뇨병(DM) 또는 확인된 관상동맥, 뇌혈관 또는 말초 동맥 질환이 없습니다.

제외 기준에는 임신, 신장 동맥 협착증, 심근 경색, 경피 관상 동맥 중재술 또는 지난 3개월 동안의 관상 동맥 우회 수술, 의학적으로 관련된 판막 질환, 지난 3개월 동안의 뇌혈관 사건, 중증 간 질환, 중증 만성 신부전(혈청 크레아티닌 > 3.0mg/dl, >265μmol/L), 안지오텐신 전환 효소 억제제가 필요한 울혈성 심부전 및 관상동맥 질환과 고혈압 모두에 대해 베타 차단제를 사용하는 환자.

무작위 배정 후 처음 6개월 동안 매달 방문하고 이후에는 6개월 간격으로 최소 1,450회의 일차 심장 사건("종료점 중심")이 발생할 때까지 참가자를 4~6년 동안 추적했습니다. 혈압은 교정된 혈압계 또는 적절한 크기의 커프가 있는 검증된 디지털 장치를 사용하여 매 방문마다 측정되었습니다. 혈압을 측정하기 전 환자들은 5분간 조용히 앉아 있었다. 각 대륙의 중앙 실험실에서 혈액 샘플을 수집하고 분석했습니다. 혈청 크레아티닌은 매년 측정되었습니다.

연구의 일차 목표는 치명적 또는 비치명적 심근경색, 심장 돌연사, 혈관재개통술 또는 심부전으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원, 심근경색을 예방하기 위한 응급처치. 2차 종료점은 모든 심혈관 사건, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 심근경색, 입원 심부전, 심혈관, 비심혈관계 및 모든 원인에 의한 사망이었습니다.

사전에 지정된 2차 신장 평가변수는 투석이나 신장 이식이 필요한 환자의 말기 신장 질환(ESKD)과 베이스라인 대비 혈청 크레아티닌이 최소 50% 증가한 신장 기능 악화(WKF)였습니다. 공정성을 보장하기 위해, 사건을 평가할 때 평가변수 위원회에 치료 할당에 대한 정보를 제공하지 않았습니다.

이전에 고혈압 치료를 받은 환자(92%)는 SBP가 <210mmHg이고 확장기(D) 혈압이 <115mmHg인 경우 자격이 있었습니다. 치료받지 않은 고혈압 환자는 SBP가 160~210mmHg이고 DBP가 115mmHg 미만인 경우 자격이 있었습니다. 이미 치료를 받고 있던 환자들은 도입 단계(“롤오버”) 없이 임상시험의 가려진 연구군(발사르탄 또는 암로디핀) 중 하나에 무작위 배정되었을 때 이전 항고혈압제를 중단했습니다. 발사르탄 치료는 1일 80mg으로 시작했고, 암로디핀 치료는 1일 5mg으로 시작했다. 혈압이 140/90mmHg 미만에 도달하지 않으면 두 약물의 용량을 각각 160mg 또는 10mg으로 두 배로 늘리고 히드로클로로티아지드(1일 12.5mg 및 25mg) 및 기타 항고혈압제를 순차적으로 추가했습니다.

연령, 관상 동맥 심장 질환의 존재 및 기준선에서의 ECG-LVH 존재는 기준선에서의 주요 위험 예측 변수의 효과를 설명하기 위해 선험적 공변량으로 무작위 연구에서 사용되었습니다.

잠재적 교란 요인의 영향을 최소화하기 위해 달성된 다양한 혈압 수준의 관찰 분석에서 위험 비율(HR)을 치료 할당 및 연령, 성별, SBP, 확장기 혈압, 체질량 지수, 흡연 상태, 높은 수준을 포함한 기준선 공변량에 대해 조정했습니다. 혈청 총 콜레스테롤(>6.2mmol/L 또는 >240mg/dL), 당뇨병 존재, 단백뇨, ECG-LVH, 이전 뇌졸중, 이전 심근경색 및 이전 말초 동맥 질환.

일차 평가변수에서 발사르탄과 암로디핀의 원래 비교를 위해 통계적 검정력이 계산되었습니다.15 임상시험은 종료점 중심이었고 종료하려면 1450개의 일차 사건이 필요했으며 일차 종료점에서 발사르탄과 암로디핀 사이에 차이가 없었습니다. 이를 통해 혈압 변동성 조사 및 혈압의 영향 조사와 같은 고혈압 인구에 대한 다른 연구에 대해 두 치료군의 데이터를 통합할 수 있었습니다. 특정 엔드포인트에서 BP를 달성했습니다. 969명의 연구자가 등록한 15,245명의 고혈압 환자 중 13,803명의 환자는 무작위 배정 후 치료 초기 6개월 동안 심혈관 사건을 경험하지 않았으며 해당 기간 이후 최소 3회 연구 방문에 참여했습니다. 대표 달성 BP에 대한 의미 있는 후속 조치를 보장하기 위해 사전에 최소 3번의 방문이 결정되었습니다. 무작위 배정 후 처음 6개월 동안 심혈관 사건이 발생한 환자는 이전 항고혈압제 중단 및 그에 따른 무작위 약물 증량 이후 혈압이 조절되지 않았기 때문에 제외되었습니다. 이러한 초기 BP는 나중에 달성된 평균 BP를 대표하지 않기 때문에 포함되지 않았습니다.

RCT에서 신장 종점에 대한 치료 효과는 Cox 회귀 모델을 기반으로 위험 비율과 95% CI로 측정하고 치료 의도로 분석되었습니다. 시간에 따른 사건 발생률은 Kaplan-Meier 곡선으로 표시됩니다. 유사한 다변량 조정 Cox 모델을 사용하여 사전 지정된 종말점이 발생할 때까지 또는 사건이 발생하지 않은 경우 치료 기간 전체에서 평균 SBP <135mmHg 대 SBP ≥135mmHg를 달성한 환자의 신장 종말점을 분석했습니다. 평균 DBP <85mmHg 대 ≥85mmHg를 달성한 환자와 SBP ≥135 및/또는 DBP ≥85mmHg 그룹 대 SBP <135 및 DBP <85mmHg를 달성한 환자에 대해서도 유사한 비교가 수행되었습니다.

통계적 유의성은 <0.05의 양면 p-값으로 결정되었습니다. 데이터 분석은 SPSS(IBM SPSS Statistics: Version: 28.0.1.0, 미국 뉴욕주 아몽크). 데이터는 표준 편차(SD)가 포함된 평균, 괄호 안에 백분율이 포함된 절대 숫자 또는 95% 신뢰 구간(CI)이 포함된 점 추정치로 표시됩니다.